前一陣，影響因子244.585的“神刊”揭示，肥胖是多種癌癥的主要危險(xiǎn)因素之一，程度僅次于吸煙。然而現(xiàn)在，兩項(xiàng)研究卻揭示了肥胖“矛盾”的一面：在助長(zhǎng)腫瘤發(fā)展、復(fù)發(fā)和惡化的同時(shí)，肥胖或許還有助于免疫療法更有效地對(duì)抗癌癥。
“在多數(shù)情況下，大家都認(rèn)為肥胖是不好的。但是，對(duì)于PD-1抗體而言，肥胖卻是積極的。” 加州大學(xué)戴維斯分校的癌癥免疫學(xué)家William Murphy與同校的腫瘤學(xué)家Arta Monjazeb合作，共同完成了這一最新研究，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。
他們深入分析了“肥胖對(duì)癌癥的影響”，并對(duì)“矛盾”現(xiàn)象提出一個(gè)可能的解釋：肥胖通過(guò)上調(diào)免疫細(xì)胞上的“剎車分子”——PD-1，削弱免疫系統(tǒng)、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。但是，PD-1的過(guò)度表達(dá)會(huì)刺激免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)。
PD-1
近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)成為癌癥治療的“明星藥物”。究其原理，要從T細(xì)胞說(shuō)起：T細(xì)胞負(fù)責(zé)偵查、清理受損或者病變的細(xì)胞，但是這類細(xì)胞有時(shí)候會(huì)錯(cuò)誤地攻擊健康細(xì)胞，引發(fā)自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡或者多發(fā)性硬化癥。為了預(yù)防這種錯(cuò)誤，T細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)一種“剎車分子”——PD-1（免疫檢查點(diǎn)），負(fù)責(zé)抑制T細(xì)胞響應(yīng)而保護(hù)機(jī)體免于過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)。
癌細(xì)胞很“狡猾”，它們會(huì)利用免疫檢查點(diǎn)掩飾自己的“壞人身份”——腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1蛋白會(huì)與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合，向免疫系統(tǒng)傳遞“自己人、別殺我”的信號(hào)，從而躲避免疫細(xì)胞的偵查和攻擊。
基于這一原理，科學(xué)家們研發(fā)出阻斷PD-1/ PD-L1結(jié)合的抗體，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)釋放T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)抗癌目標(biāo)。迄今為止，F(xiàn)DA已先后批準(zhǔn)六款針對(duì)PD-1 / PD-L1途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），適用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等多種癌癥。
奇怪的現(xiàn)象
今年年初，《The Lancet Oncology》期刊發(fā)表的一篇題為“with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis”的文章揭示：在330名接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者中，較之正常體重（BMI）患者的平均延長(zhǎng)壽命（14個(gè)月），超重的男性患者的平均壽命延長(zhǎng)至27個(gè)月。
這一結(jié)果“有悖”常理。通常，肥胖會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。小鼠試驗(yàn)也證實(shí)，肥胖會(huì)加速腫瘤的擴(kuò)增，損耗免疫細(xì)胞。
在最新的研究中，William Murphy團(tuán)隊(duì)試圖找到原因。他們進(jìn)一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人體內(nèi)的T細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞“疲憊不堪”（exhausted）——相比于正常體重下的T細(xì)胞，肥胖條件下的T細(xì)胞擴(kuò)增速度減慢，且停止分泌刺激免疫系統(tǒng)幫手的蛋白質(zhì)。與此同時(shí)，它們會(huì)表達(dá)更高水平的PD-1分子。這意味著，癌癥細(xì)胞更容易壓制免疫細(xì)胞，進(jìn)而不受阻礙的生長(zhǎng)。
“肥胖動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)速度快，因此需要更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)更受壓制。” William Murphy解釋道。
肥胖的“矛盾”
為什么肥胖會(huì)引發(fā)PD-1表達(dá)上調(diào)？William Murphy團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這部分原因與瘦素（Leptin）有關(guān)。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素。超重的人/動(dòng)物會(huì)表達(dá)更多的瘦素，進(jìn)而給大腦傳遞“吃東西”的信號(hào)。在最新的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這一激素同時(shí)也是刺激PD-1表達(dá)的因素之一。他們推測(cè)：瘦素會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞上調(diào)PD-1蛋白表達(dá)的信號(hào)通路。
PD-1過(guò)度表達(dá)會(huì)帶來(lái)矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞異常響應(yīng)PD-1抑制劑， 一旦藥物釋放“剎車”，免疫細(xì)胞會(huì)攻擊癌癥。
這意味著，肥胖對(duì)于癌癥有一個(gè)“意想不到”的好處。“總的來(lái)說(shuō)，肥胖很有可能是一個(gè)用于響應(yīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重要生物標(biāo)志物。” Arta Monjazeb教授強(qiáng)調(diào)道，“我們不提倡將肥胖作為改善癌癥患者預(yù)后的指標(biāo)。但是，最新研究揭示，肥胖引發(fā)免疫抑制、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制似乎可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功逆轉(zhuǎn)。”
肥胖與免疫細(xì)胞：好與壞
同一天，來(lái)自哈佛大學(xué)的免疫學(xué)家Lydia Lynch和團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》期刊發(fā)文，揭示了肥胖影響免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的另一種方式：阻止自然殺傷細(xì)胞。他們首次發(fā)現(xiàn)，多余的脂肪組織會(huì)“堵塞”自然殺傷細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別、攻擊腫瘤細(xì)胞。
這是肥胖“壞”的一面。這兩篇研究提醒我們：在某些情況下，肥胖是不好的；但是在特定的情況下，它又是有益的。所以，醫(yī)生選擇藥物時(shí)，可能需要考慮更多的因素，包括體重、年齡、性別……
下一步，William Murphy團(tuán)隊(duì)計(jì)劃弄清楚：給正常體重的患癌小鼠喂食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模擬肥胖的效果，從而提高它們對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)率？
但是，猶他大學(xué)的腫瘤免疫學(xué)家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒說(shuō)，這一策略很有可能會(huì)產(chǎn)生有害的影響。“需要一個(gè)很謹(jǐn)慎的平衡。”她表示道，關(guān)于體重對(duì)于癌癥免疫治療的影響，現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)尚早。
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