在癌癥治療方面，目前最炙手可熱的兩大免疫療法，除了PD-(L)1就是CAR-T。CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。其原理是通過對來源于患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程處理，從而在其表面表達(dá)能夠識別特異性腫瘤抗原的特殊受體（嵌合抗原受體CAR）,表達(dá)CAR的T細(xì)胞可識別并結(jié)合腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞已被證明在對抗淋巴瘤和白血病等惡性腫瘤的治療上療效顯著。不過雖然有效率高，大部分患者仍會復(fù)發(fā)。
為了弄清腫瘤對CAR-T療法產(chǎn)生耐藥的原因，近日紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain研究團(tuán)隊(duì)在國際著名期刊Nature上發(fā)布了他們的研究：腫瘤細(xì)胞竟然利用T細(xì)胞的胞啃作用,把自身可以被CAR-T細(xì)胞識別的抗原轉(zhuǎn)移到CAR-T細(xì)胞上，這樣在逃避 CAR-T細(xì)胞攻擊的同時(shí)，也成功離間了CAR-T細(xì)胞，使其自相殘殺，從而導(dǎo)致治療失敗。
在介紹研究詳情之前，先給大家科普一下胞啃概念。
胞啃（trogocytosis）是指淋巴細(xì)胞通過免疫突觸，從抗原提呈細(xì)胞上"啃"下了一部分表面分子。胞啃的功能目前還不是很清楚，可能對免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)，以及其他細(xì)胞系統(tǒng)的控制有重要作用。不過在這里，胞啃成為了癌細(xì)胞對抗免疫治療的利器。
研究詳情
在研究過程中，研究人員建立了急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）模型小鼠，在小鼠體內(nèi)模擬了CAR-T治療后的復(fù)發(fā)過程。
研究人員使用分別攜帶4-1BB（19-BBζ）或CD28（19-28ζ）共刺激因子的CAR-T治療。腫瘤細(xì)胞表面的CD19表達(dá)是CAR-T治療識別的關(guān)鍵，研究人員發(fā)現(xiàn)，在19-BBζ-T細(xì)胞輸注的第32天至第70天，腫瘤細(xì)胞表面的CD19抗原顯著降低，其表達(dá)量從原來的平均每個(gè)細(xì)胞11000個(gè)，下降到了4500個(gè)/細(xì)胞（CD19抗原的變化如下圖所示）。
為了搞清下降的原因，研究人員又在體外利用腫瘤細(xì)胞和19-BBζ共培養(yǎng)進(jìn)行了模擬，結(jié)果僅僅過了1小時(shí)，腫瘤細(xì)胞上的CD19就大幅下降，而在共培養(yǎng)的19-BBζ-T細(xì)胞上卻出現(xiàn)了大量的CD19，這說明癌細(xì)胞上減少的這些CD19統(tǒng)統(tǒng)跑到了CAR-T細(xì)胞上，稍后的分子熒光標(biāo)記也證實(shí)了這種轉(zhuǎn)移（CAR-T細(xì)胞變化如下圖所示）。
研究發(fā)現(xiàn)，19-BBζ-T細(xì)胞和19-28ζ-T細(xì)胞就是通過前面介紹的胞啃作用將腫瘤細(xì)胞表面的CD19抗原轉(zhuǎn)移到了自身細(xì)胞表面。而一旦轉(zhuǎn)移成功，那些攜帶CD19的CAR-T細(xì)胞就會遭到"自己人"的攻擊(CD19是CAR-T細(xì)胞攻擊的靶點(diǎn))，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞互相殘殺。
在更大范圍的研究中發(fā)現(xiàn)，治療B細(xì)胞白血病的其它CAR-T靶點(diǎn)，如CD22、成熟B細(xì)胞抗原（BCMA）和間皮素（mesothelin）等的免疫治療，也能觀察到同樣的胞啃現(xiàn)象，這對CAR-T療法產(chǎn)生了嚴(yán)峻的考驗(yàn)。不過已有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用不同類型的CAR-T細(xì)胞治療可以抵消胞啃作用。
為了生存下去，狡猾的癌細(xì)胞也是使出了渾身解數(shù)，不過魔高一尺道高一丈，我們有理由相信，在科學(xué)家的不懈努力下，狡猾的癌細(xì)胞終將被人類降服。目前在癌癥治療方面，依然任重而道遠(yuǎn)……
參考來源：
Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019 Mar 27.
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