2018年6月7日，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局被正式吸納為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）"管理委員會(huì)"成員。顯然，這對(duì)我國(guó)藥物行業(yè)來(lái)說(shuō)是一個(gè)里程碑式的進(jìn)程，是我國(guó)藥物質(zhì)量獲得國(guó)際認(rèn)可的一大體現(xiàn)；但與此同時(shí)，這意味著我國(guó)藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施國(guó)際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，也就是說(shuō)，這對(duì)我國(guó)原料藥工藝開發(fā)等方面提出了更高的挑戰(zhàn)和要求。下面，筆者將帶大家一起來(lái)解析一下加入ICH 給我國(guó)原料藥工藝開發(fā)的一些具體要求。

       一．對(duì)標(biāo)ICH?Q1：原料藥和制劑穩(wěn)定性研究

       ICH Q1 是關(guān)于新原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的指導(dǎo)原則，包括Q1A：新原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究"，Q1B："新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性研究"，Q1C："新劑型的穩(wěn)定性研究"、Q1D："新原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究的括弧和矩陣設(shè)計(jì)法"，和Q1E："穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)"等。

       對(duì)于我國(guó)，先行主要學(xué)藥品穩(wěn)定性研究的參照指導(dǎo)原則有兩個(gè)：（一）CFDA 發(fā)布的"化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）"；（二）《中國(guó)藥典》2015 年版收載的"原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則"。

       相比來(lái)說(shuō)，CFDA 發(fā)布的"化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）"本身主要就是參照ICH Q1A和Q1B 起草，因此在核心原則、主要技術(shù)要求方面與ICH 僅存在一些細(xì)節(jié)差異；此外，適用范圍相對(duì)更廣，包括新原料藥、新制劑和仿制原料藥、仿制制劑，但I(xiàn)CH 指導(dǎo)原則局限于新原料藥、新制劑。而《中國(guó)藥典》2015 年版收載的"原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則" 適用范圍不明確，涵蓋內(nèi)容、核心原則和技術(shù)要求也與ICH 指導(dǎo)原則有較大差異，加入ICH后，我國(guó)勢(shì)必會(huì)對(duì)此做相應(yīng)調(diào)整。

       二．對(duì)標(biāo)ICH?Q3：雜質(zhì)控制是重中之重

       對(duì)一個(gè)藥物及其工藝來(lái)說(shuō)，業(yè)界廣泛流傳有一個(gè)廣泛流傳的比方：一顆老鼠屎能壞一鍋粥！可見，雜質(zhì)控制是原料藥工藝開發(fā)中的重中之重，尤其是元素雜質(zhì)。

       元素雜質(zhì)包括可能存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環(huán)境污染。有研究人員指出：目前藥典中的檢測(cè)方法不是針對(duì)低水平金屬催化劑和試劑的殘留設(shè)計(jì)的，專屬性、靈敏度低，難以對(duì)單個(gè)元素雜質(zhì)進(jìn)行定量分析，已難以滿足藥品安全性控制的需要。

       因此，ICH在2014年針對(duì)性發(fā)布了元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3D，適用于原料藥、制劑，使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)改變合成工藝步驟、引入在線和上游控制、原料藥、輔料以及容器密閉系統(tǒng)等藥品全生命周期內(nèi)存在的元素雜質(zhì)進(jìn)行控制。Q3D指導(dǎo)原則分為三個(gè)部分：a.評(píng)估潛在元素雜質(zhì)的**數(shù)據(jù)；b.確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）；c.運(yùn)用ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)原則來(lái)評(píng)估和控制藥品中的元素雜質(zhì)。

       為適應(yīng)ICH指導(dǎo)原則，多國(guó)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此做出了相應(yīng)調(diào)整。如美國(guó)藥典（USP）在2017年12月發(fā)布的USP40指出將雜質(zhì)元素種類和限度與ICH保持一致；又如歐洲藥典（EP）先后頒布多個(gè)文件，使原料藥、藥物制劑引用ICH指導(dǎo)原則，并使之成為強(qiáng)制要求。

       三．對(duì)標(biāo)ICH?Q8、Q9："質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"與"質(zhì)量源于檢驗(yàn)"理念并行

       ICH Q8(藥物研發(fā))、Q9(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)這兩條指導(dǎo)原則體現(xiàn)了"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"與"質(zhì)量源于檢驗(yàn)"并行理念，也有業(yè)內(nèi)人士指出，"質(zhì)量源于檢驗(yàn)"其實(shí)就是新型"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"理念的重要方面。

       其中，ICH Q8包括: 藥物研發(fā)(第1 部分)及其補(bǔ)充內(nèi)容(第2 部分)，詳細(xì)介紹了在藥品及相應(yīng)生產(chǎn)工藝的研發(fā)過(guò)程中如何應(yīng)用科學(xué)策略、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略獲取對(duì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)參照依據(jù)，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。其核心內(nèi)容是:藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是通過(guò)科學(xué)的設(shè)計(jì)得以保障和實(shí)現(xiàn)的。

       而ICH Q9則主要體現(xiàn)有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，采用主動(dòng)策略識(shí)別藥物研發(fā)及其生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問(wèn)題并加以相應(yīng)控制，從而能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，并有助于管理當(dāng)局和申報(bào)企業(yè)更加科學(xué)、有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)決策。具體來(lái)說(shuō)，ICH Q9的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理重要原則主要有2個(gè)：一. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估當(dāng)基于科學(xué)并用于最終保護(hù)患者利益；二. 風(fēng)險(xiǎn)管理的投入應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)應(yīng)，即風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，管理投入應(yīng)當(dāng)越大。

       四．對(duì)標(biāo)ICH?Q11： 原料藥開發(fā)與制造新模式

       2008年，ICH公開了Q11原料藥開發(fā)與制造指南的概念性文件，繼而在2012年又官方正式發(fā)布ICH-Q11第四階段文件，標(biāo)志著該指南正式完成。

       ICH-Q11包括11個(gè)章節(jié)，其中，在工藝開發(fā)上需要重點(diǎn)關(guān)注包括：

       第三條：制造工藝開發(fā)，該條文件對(duì)原料藥具體開發(fā)方式進(jìn)行了明確要求。對(duì)與藥品相關(guān)的原料藥質(zhì)量、工藝開發(fā)工具、開發(fā)方法、原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、原料藥CQA相關(guān)的物料屬性和工藝參數(shù)、設(shè)計(jì)空間等概念進(jìn)行全面闡述；

       第五條: 起始物料和源物料選擇，該條列主要針對(duì)化學(xué)合成原料藥、半合成原料藥起始物料以及生物產(chǎn)品源物料的選擇依據(jù)及申報(bào)信息要求；

       第六條：控制策略，該條列主要針對(duì)原料藥開發(fā)控制策略的方法、開發(fā)控制策略的考慮，和在上市授權(quán)申請(qǐng)CTD格式文件原料藥部分應(yīng)當(dāng)提交的相關(guān)信息；

       第七條：工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)，該條列主要針對(duì)上市注冊(cè)申請(qǐng)的CTD格式文件原料藥部分中工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)提交的相關(guān)內(nèi)容；

       總的來(lái)說(shuō)，ICH-Q11系統(tǒng)闡述了當(dāng)下原料藥開發(fā)的新模式：采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理手段關(guān)注原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

       小結(jié)

       ICH指南是積聚多國(guó)制藥行業(yè)的經(jīng)驗(yàn)和智慧制定出來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)性文件，在一定程度上，ICH指南可以說(shuō)代表著目前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。隨著我國(guó)成為ICH"管理員"，我國(guó)相應(yīng)指南和標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)必會(huì)做出相應(yīng)調(diào)整，也就是說(shuō)，我國(guó)原料藥開發(fā)各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)必要對(duì)標(biāo)國(guó)際，這對(duì)我國(guó)各大醫(yī)藥企業(yè)及工藝開發(fā)人員也提出了更高的要求。

       參考來(lái)源：

       1. http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html；

       2. ICH Q1A 新原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

       3. 歐美藥典及ICH元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則增修訂歷程及對(duì)中國(guó)藥典的啟示，2019；

       4. 從 ICH Q9 透視質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理2018；

       5. 我國(guó)實(shí)施ICH Q 系列技術(shù)指導(dǎo)原則的策略研究，2018；

       6. ICH指導(dǎo)原則Q11原料藥開發(fā)與制造指南簡(jiǎn)介。

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       作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。