遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良(IRDS)包括一系列罕見的與導致進行性視網(wǎng)膜退化的基因缺陷相關的疾病?；颊邚挠啄觊_始到中年，逐漸出現(xiàn)嚴重的，雙側性的不可逆轉的視力喪失。與最常見的IRDS相關的基因缺陷有200多個。美國FDA批準的第一種基因治療方法，即voreti基因neparvovec(Luxturna; Spark制藥)，被批準用于成人或兒童RPE65的雙等位基因突變引起的IRDS。該療法于2018年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批準，這些具有里程碑意義的決定將進一步為眼科疾病的基因治療打開大門。
基因治療是IRD患者的理想選擇，因為病變突變易于發(fā)現(xiàn)，并且在某種程度上，眼睛是擁有免疫"特權"的器官：臨床試驗表明，用于傳遞所需基因的病毒載體，如腺相關病毒(AAV)和慢病毒，用于眼部疾病治療時，無明顯的免疫反應或系統(tǒng)性不良反應。
最常見的IRD包括色素性視網(wǎng)膜炎、脈絡膜病毒血癥、Leiber遺傳性視神經病變(LHON)、Leiber先天性黑朦(LCA)、Stargardt病、消色差和X連鎖視網(wǎng)膜裂(XLRS)；在研中的大多數(shù)基因治療是針對這些類型的IRD。視網(wǎng)膜血管疾病和老年性黃斑變性(AMD)的治療研究也在進行中，盡管這些疾病與單一的基因缺陷無關，在這些適應癥中，細胞被基因修飾以產生阻斷致病性途徑的蛋白質。IRDS基因治療正在開拓眼科領域產品更廣闊的市場。
Luxturna通過視網(wǎng)膜下注射用藥，對尚存有活的視網(wǎng)膜細胞的病人發(fā)揮治療作用，因此，病情更為嚴重的患者不適于Luxturna治療。雖然有41名患者接受了安全性和有效性評估，但Spark制藥仍將進行一項上市后研究來確定該治療的長期安全性。已知的副作用主要與注射過程本身有關，包括眼部炎癥、紅腫和疼痛。
行業(yè)分析
眼科基因治療的給藥方式取決于靶細胞的位置。在大多數(shù)IRDS中，缺陷基因影響視網(wǎng)膜外層、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)和底層絨毛膜層。在這些情況下，病毒載體被傳送到視網(wǎng)膜下間隙。LHON治療時則以視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞為靶點，將載體注入玻璃體腔內，更好地穿透視網(wǎng)膜內層。同樣，在XLRS患者中存在視網(wǎng)膜薄弱，玻璃體內治療也是治療XLRS疾病的首選方法。
目前有25種基因治療處于第I、II或III期階段(表1)。這些疾病包括一系列眼科疾病，如視網(wǎng)膜色素變性和LCA，以及惡性黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。應用基因技術公司(AGTC)和梅拉格特公司(MeiraGTx)在眼科基因治療方面處于領先地位，分別有5項和4項療法正在開發(fā)中。
II期的在研療法最為激烈，在這個階段有19種療法，其中5種用于視網(wǎng)膜色素變性，4種用于色盲，2種用于LCA。
在研的大多數(shù)療法都旨在恢復突變基因的表達(即CHM，編碼RAB陪同蛋白1(REP1)、CNGA、CNGB、RPE65、RS1或RPGR)。值得注意的例外包括AMD的治療，針對該病的病理機制，基因療法編碼一種治療分子來抑制血管生成或抑制細胞死亡，RST-001基因編碼合成通道視紫紅質2，該基因具有光敏性。
NightStar的AAV2-REP1，用于治療脈絡膜血癥，是目前唯一處于III期階段的基因療法，最有望獲批上市。NSR-REP1(AAV2-REP1)是一種含有重組人互補DNA的AAV2載體，能在眼部產生REP1。第III期的研究預計將在2020年第一季度完成140名患者的全球招募。
表1
基因治療當下面臨的挑戰(zhàn)
雖然第一批基因療法(Glybera，Imlygic和Luxturna)已經成功地克服了臨床發(fā)展的障礙，但在生產、臨床研究設計、長期安全性研究和未來基因療法的商業(yè)化方面仍然存在巨大的挑戰(zhàn)。在各相關研發(fā)機構能夠從FDA獲得試驗新藥（IND）批準之前，基因治療需要有良好控制的生產過程和質量驗證分析試驗，這是由生產周期之間固有的復雜性和潛在可變性決定的。在早期臨床前基礎研究中，還需要進行更多的生物分布研究，以確保轉基因按預期的方式表達，而不被傳遞到非靶組織。為了幫助克服這些早期發(fā)展的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA鼓勵基因療法開發(fā)人員盡早與其進行溝通，方法是在IND會議前舉行一次互動會議，進行有針對性的咨詢。
為了避免延誤或額外的研究需求，還需要對臨床發(fā)展進行仔細的規(guī)劃。基于I、II期研究結果，基因治療的批準往往會加快；因此，仔細選擇研究終點、病人納入和排除標準以及臨床地點選擇是至關重要的。對于基于病毒載體的基因治療，需要篩選抗載體抗體，因為這種抗體會大大限制藥物適用人群，而這種限制應納入成本和時間預測表。
FDA和投資者正越來越多地尋找患者方面的治療數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以在臨床研究過程中獲得，作為一個主要的研究終點(比如Luxturna)，或者作為補充證據(jù)。在持續(xù)的基礎上獲取病人數(shù)據(jù)，進行長期的安全性隨訪，可以提供商業(yè)戰(zhàn)略所需的效率和協(xié)同作用。
參考資料：
1. LuxturnaFDAlabel:https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM589541.pdf
2. Nature Reviews Drug Discovery.
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