今天新基宣布將Icos 激動劑vopratelimab和PD-1抗體JTX-4014的產(chǎn)權(quán)退回給合作伙伴Jounce，但將出資5000萬美元首付、4.8億里程金獲得其巨噬細(xì)胞檢查點抑制劑LILRB2 受體抗體JTX-8064。盡管Jounce的核心技術(shù)是ICOS，但因vopratelimab在一期臨床無論單方還是與Opdivio組合都只有10%左右應(yīng)答率，所以新基放棄這個資產(chǎn)而開始一個新靶點合作對Jounce被投資者認(rèn)為還是個好事。今天Jounce股票上揚10%。
這個合作與3年前在ICOS和PD-1的2.25億首付、3600萬股票收購比要節(jié)制很多，說明現(xiàn)在整個IO領(lǐng)域比3年前有所降溫。新基即將被施貴寶收購，而施貴寶并不缺PD-1和ICOS抗體，因為Opdivo已經(jīng)是PD-1的小半壁江山、自己的ICOS激動劑BMS-986226也已經(jīng)在二期臨床。當(dāng)然vopratelimab的早期數(shù)據(jù)也確實一般，令整個機(jī)理前景看衰。ICOS領(lǐng)域還有葛蘭素的GSK3359609，分別與阿斯列康的CTLA4抗體tremelimumab和默沙東的Keytruda組合在二期臨床中。
多數(shù)抗體是抑制性藥物，抗體激動劑開發(fā)本來就成功率很低，IO療法因為是通過增加免疫系統(tǒng)活性間接殺傷腫瘤可能就更復(fù)雜。因為傳統(tǒng)腫瘤藥物的優(yōu)化平臺依賴靈敏檢測藥物直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，所以任何藥物如果有脫靶殺傷腫瘤活性比較容易被檢測到、盡管與激活免疫系統(tǒng)并無太大關(guān)系。雖然IL2可以算是一個激動劑，但這個藥物的治療窗口很小、并未對標(biāo)準(zhǔn)療效產(chǎn)生多大影響。真正令I(lǐng)O成名的是兩個檢查點PD-1和CTLA4，所以抑制檢查點可能是真正通過概念驗證的IO策略。兩周前新基剛剛與Nimbus在一個小分子檢查點抑制劑也達(dá)成合作。
LILRB2是一個在骨髓細(xì)胞表面表達(dá)的受體，內(nèi)源性配體是MHC分子、與其結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號，作為一個緩沖免疫應(yīng)答和維持免疫耐受的一個機(jī)制?；?qū)W研究顯示多種腫瘤微環(huán)境中的腫瘤關(guān)聯(lián)巨噬細(xì)胞（TAM）高表達(dá)LILRB2，抑制LILRB2（小鼠的對應(yīng)蛋白叫Pirb）降低Treg和MDSC在腫瘤組織的侵入。動物實驗顯示Pirb抗體抑制抑制腫瘤生長，并與PD-1抗體有協(xié)同作用。LILRB2主要在骨髓細(xì)胞表達(dá)、其它組織表達(dá)有限，這令on-target、off-tissue**比較輕微。
新機(jī)理IO藥物研發(fā)的一個主要障礙是臨床前優(yōu)化平臺不夠完整。PD-1的作用機(jī)制很容易理解，但真正的分子機(jī)理現(xiàn)在并不是很清楚，重復(fù)PD-1藥物的成功并不是負(fù)負(fù)得正那么簡單。PD-1藥物臨床前活性比傳統(tǒng)化療、靶向藥物要差一些，新機(jī)理藥物在臨床前模型“擊敗”PD-1抗體相對容易，但經(jīng)常是到了臨床不僅不如PD-1、連一般藥物都不如。另一個障礙是臨床病人分類缺少可靠生物標(biāo)記，這令有限的療效信號被噪音埋沒。PD-1藥物研究的最充分，雖然機(jī)制是阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合、但PD-L1表達(dá)水平在很多腫瘤并不能預(yù)測應(yīng)答。現(xiàn)在的IO多少有點集體守株待兔的感覺，對機(jī)制的更深入研究迫在眉睫。
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