近年來，靶向治療在腫瘤治療中扮演的角色愈發(fā)重要，今天筆者將為大家詳細介紹乳腺癌治療領域的新貴--CDK4/6抑制劑。目前輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來的abemaciclib已經獲批上市，并形成三足鼎立之勢，其中輝瑞的Palbociclib憑借先發(fā)優(yōu)勢，2018年全球銷售占CDK4/6抑制劑市場的89%，然而近年來Palbociclib的年增長率逐漸下降，再加上眾多企業(yè)布局該領域，以后誰將統(tǒng)領CDK4/6抑制劑市場，仍不可知。
CDK4/6抑制劑是個什么鬼？
CDK，即細胞周期蛋白質依賴性激酶，在細胞周期調控中起重要作用，其中CDK4/6通過與細胞周期蛋白D結合，可磷酸化視網膜細胞瘤基因（Rb），從而釋放轉錄因子E2F，促進細胞周期相關基因的轉錄，使細胞進入S期。研究發(fā)現在ER+乳腺癌中，CDK4/6的過度活躍非常頻繁，且CDK4/6是ER信號的關鍵下游靶標。臨床前數據表明，CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長。
眾所周知，無限的增殖和細胞周期失調是腫瘤的基本特征，而CDK4/6抑制劑不僅可以有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期，并且能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。另外一方面 ，CDK4/6抑制劑的潛在作用機制還能夠延緩或克服內分泌耐藥并增強內分泌治療的療效。這也是CDK4/6抑制劑相對于其它靶向藥物所具有的的特殊優(yōu)勢。
作為近年來乳腺癌治療領域的新貴，CDK4/6抑制劑正迅速改變HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，它可以有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現，為晚期患者爭取更多的生存時間
CDK4/6抑制劑三大巨頭，輝瑞Palbociclib占據大半壁江山
目前，已經FDA批準上市的CDK4/6抑制劑共有三款，分別是輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來的abemaciclib，其獲批時間和適應癥詳見下表：
Palbociclib是FDA批準的首個CDK4/6抑制劑，2015年2月，基于一項II期研究（PALOMA-1）被FDA加速批準聯(lián)合來曲唑用于絕經后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。2016年2月，根據一項隨機對照III期研究（PALOMA-3）FDA批準其擴大適應癥的申請--聯(lián)合氟維司群用于既往內分泌治療失敗的HR+/HER2- 絕經后晚期乳腺癌。Ribociclib基于一項名為MONALEESA-2的III期研究結果，于2017年3月被FDA批準用于絕經后婦女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一線治療。而Abemaciclib作為第三個獲批CDK4/6抑制劑，基于MONARCH-3研究的結果，于2018年2月被批準聯(lián)合芳香酶抑制劑（AI）用于絕經后HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的一線治療。而且Abemaciclib是第一個也是唯一一個聯(lián)合氟維司群顯著延長絕經前/圍絕經期/絕經后患者壽命的CDK4/6抑制劑。（上述相關的臨床研究信息見下圖）。
在ASCO2018年會上，輝瑞、諾華和禮來均公布了各自CDK4/6抑制劑對激素受體＋HER2-的乳腺癌患者的III期臨床試驗數據。研究數據顯示，無論是一線或二線、絕經前或絕經后，三個CDK4/6抑制劑均可顯著提高客觀有效率、延長患者的無進展生存期（PFS）。尤其是在一線治療中，三個CDK4/6抑制劑均可延長PFS 10個月以上。而在二線治療中，氟維司群±三個CDK4/6抑制劑的療效更是驚人的一致，風險比均在0.5～0.6之間，即能夠降低約40%～50%的疾病進展風險。
目前，還沒有頭對頭的臨床研究比較3種藥物的療效，但與內分泌單藥治療的數據相比，3種CDK4/6抑制劑的療效相當，但不良反應譜略有差異。例如，palbociclib和ribociclib主要是發(fā)生粒細胞減少；而abemaciclib的粒細胞減少發(fā)生率相對較低；但abemaciclib引起腹瀉的發(fā)生率相對提高。不過這3種選擇性CDK4/6抑制劑的不良反應仍是可控、可耐受的。
作為第一個CDK4/6抑制劑，輝瑞的Palbociclib上市第一年就拿到了7.23億美元的成績，且以后每年持續(xù)增長，可以說是當之無愧的超級重磅炸 彈藥物，然而自2017年另外兩款CDK4/6抑制劑獲批上市，Palbociclib的年增長率開始下降（詳見下表）。美國EvaluatePharma機構曾預測到2024年，Palbociclib年銷售額有望達到82億美元。而且Palbocicli也已于2018年8月被NMPA批準，在國內以愛博新的商品名上市。
隨著諾華的Ribociclib和禮來的abemaciclib的上市，CDK4/6抑制劑市場就形成了三足鼎立的局面。雖然上市較晚，但其年增長率卻相當高，分別達209.21%和1114.29%。相信隨著適應癥的擴大，Ribociclib和abemaciclib的銷售情況會明顯好轉，大有希望增加各自的市場份額，挑戰(zhàn)輝瑞Palbociclib銷售額第一的局面。
目前，雖然CDK4/6抑制劑的研究和臨床應用已經取得了很大的成功，但是各大企業(yè)仍在研究CDK4/6抑制劑在其他亞型乳腺癌和其他腫瘤領域的應用，相信在不遠的將來有望看到CDK4/6抑制劑被更廣泛的應用，不僅造福更多的腫瘤患者，而且可以創(chuàng)造巨大的經濟利益，但是至于誰將最終統(tǒng)領CDK4/6抑制劑還需時間來驗證。
參考資料：
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