自從BMS和Nektar就長效白介素2（PEG-IL2）療法NKTR214達成高達36億美元的交易后，雙方疑似一直在“going down”。即使是上周FDA新授予NKTR214聯(lián)合Opdivo用于黑色素瘤的突破性療法資格，資本市場也反應平平。當日Nektar股票pre-market上漲了5%。
的不利因素在于NKTR214臨床數據的下滑。2017年的早期數據中，36例黑色素瘤/腎癌/肺癌患者使用NKTR-2144+Opdivo治療，72%的患者都有腫瘤縮小，總體有效率超過60%，其中黑素瘤的ORR達到64%。不過2018年ASCO大會上的數據顯示，NKTR-2144+Opdivo針對黑色素瘤/腎癌/尿路上皮癌的有效率分別是50%/46%/60%，相比之前有所下滑。數據公布后第一個交易日，Nektar公司股價大跌41.82%。
本周四的電話會議上，Nektar公司CEO Robin表示他們已經找到了臨床數據前后不一致的原因。根據Robin的說法，Nektar對其生產的全部22個批次的NKTR-214樣品進行了分析，發(fā)現有兩個批次不合格——2號批次和5號批次，但是在當時舊的質控標準下這兩個批次的樣品也被放行了。研究小組注意到，在PIVOT-02試驗期間，起始使用這兩個問題批次樣品的患者較其他批次患者具有較低的反應率。Nektar的研發(fā)負責人Stephen Doberstein在電話會議上表示，對起始使用2號和5號批次的黑色素瘤患者，ORR為36％、CR為27％，而使用其他批次的ORR和CR分別為75％和44％。
Nektar管理層認為之所以出現質量問題，在于有一批存在質量瑕疵的中間體被用于生產2號和5號批次，但沒有被用于其他批次。而根據新的質控方法，這兩個批次的質量問題得以被發(fā)現。Robin承諾，Nektar目前已經控制并解決了這個問題，“作為這一發(fā)現的結果，我們制定了一項全面的控制策略，以限制原材料，中間體和我們制造中的最終產品的差異，并且這已被證實適用于商業(yè)規(guī)模的制造，”并補充說，“”公司已經據此調整了CMC的管理層。”
除此之外，Robin還透露BMS公司對該項目仍然是“highly committed”，并計劃將其合作早期鎖定的18項臨床研究縮減至聚焦在5~6項關鍵注冊研究，旨在加快推進產品獲批上市。
Nektar此解釋發(fā)出后，開市前的股價跌了30%，周五當日下跌39%?；蛟S資本市場內心第一反應的OS是：啥？數據下滑也就算了，怎么CMC還有問題！看看，BMS也坐不住了！
Jefferies分析師David Steinberg將他對Nektar的評級從買入下調至持有，目標價格從59美元降至23美元，但稱 “相信管理層能夠處理這種情況，如果這個假設是正確的，理論上的項目還能順利進行。”
Evercore ISI分析師JoshSchimmer將目標價格從37美元降至25美元。他指出“一項臨床試驗的過程中，患者接受的樣品會來自幾個批次。Nektar的分析只聚焦在患者接受的首劑樣品出現問題。但如果該患者后續(xù)接受的是正常批次產品，最初無應答的受試者也可能有新的應答。”
BMO分析師George Farmer以類似理由將目標價格從75美元下調至41美元。Farmer周五在給客戶的一份報告中寫道，“PIVOT-2研究中發(fā)現有缺陷的藥物批次，使我們對正在進行的非小細胞肺癌、腎細胞和尿路上皮癌的注冊研究的信心蒙上陰影。”
此外，Nektar公司也撤回了原計劃在9月ESMO會議上公布的一線治療非小細胞肺癌的摘要，這一舉動也進一步挫傷了投資者的信心。自今年1月JP Morgan會議以來，Nektar一直將這一組待公布的NSCLC數據作為關鍵事件，而此刻撤回的理由是數據不成熟，患者招募低于預期，而且希望能包括更多接受正常質量批次產品的患者數據。
但也不是沒有利好的消息。FDA在本月授予NKTR-214一線治療黑色素瘤的突破性療法資格以前已經了解到了其中部分批次的樣品存在質量問題，但這并沒有影響FDA的決定。從這些黑素瘤的免疫療法數據上對比，NKTR214+Opdivo達到了更高的完全緩解（CR）率，這有可能轉化為更好的生存獲益。并且在臨床研究中該組合的安全性優(yōu)于Opdivo+Yervoy。PIVOT-2研究的12個月試驗期內因治療相關不良事件而導致的患者停藥約10％，Opdivo+ Yervoy這一數字約為40％。
筆者反而對Nektar此次的解釋抱有一些信心。首先IL-2是最早的一類免疫治療藥物，阿地白介素（Aldesleukin）在1992年獲得FDA批準，此后20多年的應用中，其生物學作用已經得到充分證實。但這個藥物半衰期很短，只有幾分鐘。另外臨床上劑量很高，帶來較大的副作用限制了應用。
NKTR-214在正常的IL-2分子上面加上了6個聚乙二醇（簡稱PEG）修飾，形成了沒有活性的藥物；進入人體后這6個PEG修飾會逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，半衰期延長到10個小時。此外NKTR-214與IL2受體的alpha鏈（也叫CD25）和beta鏈（也叫CD122）結合能力都下降，但與CD25結合力下降更多，所以激活CD122的選擇性更強，更容易激活CD8而不是Treg細胞，這是它與PD-1聯(lián)用的基礎。
除了NKTR-214一直備受關注以外，最近兩周全球還有兩條新型IL-2藥物的進展：1）7月31日，加拿大Medicenna Therapeutics公司宣布其Superkines平臺篩選到理想的新型工程化IL-2分子MDNA109，可有效地將IL-2Rβ（CD122）的結合率提高200倍，從而大大提高其激活和增殖抗癌所需的免疫細胞的能力；2）8月9日，初創(chuàng)公司Neoleukin作價4000萬美金完成與Aquinox的合并，Neoleukin管線核心產品為人工合成的IL-2/15激動劑 NL-201，而該項目今年1月首次發(fā)表于Nature。除此之外還有ALKS的ALKS 4230同為IL-2療法，目前在臨床1期。這些進展反應了IL-2作為一個經典免疫靶點仍然具有進一步改造和探索的價值。
NKTR-214用到的PEG技術可歸為第三代可降解PEG技術，區(qū)分于第一代的PEG隨機修飾和第二代的PEG定點修飾，技術難度較高，全球也沒幾家掌握該技術的公司。相應的質控難度也不會低。Nektar是一家以PEG修飾技術見長的老牌公司，在與BMS的交易以前，依靠專利授權也能獲得穩(wěn)定的收入，平均每年能獲得1.88億美元的授權費。
此次Nektar高層一本正經的通告CMC問題，反而聽起來可信度較高，因為這本來就是一個在工程化難度上有突破的項目，與生物學機制無關。如果這次Nektar公告的自查原因靠譜，相信后續(xù)的臨床結果會給投資者一個滿意的交代。
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