在針對免疫檢查點抑制劑的免疫治療藥物研發(fā)中，PD-1單抗被大家廣為熟知，但是實際上在PD-1單抗出現(xiàn)之前，另一類針對于T細胞激活的藥物CTLA4單抗最先進入到臨床免疫治療中。CTLA4是位于T細胞上的負性調控因子，DC等免疫細胞通過與T細胞上的CTLA4結合，介導T細胞活化抑制，防止身體內的T細胞過度活躍，是身體維持免疫穩(wěn)態(tài)的負向調控環(huán)。研發(fā)的CTLA4單抗藥物ipilimumab，俗稱伊匹單抗，即可打破這一負性調控，重新激活T細胞。而我們知道PD-1單抗的作用是調動機體活化的T細胞殺傷腫瘤細胞。
二者在功能上具有承上啟下的作用，因而也組成了免疫治療的黃金組合--PD-1單抗+CTLA4單抗。黃金組合的威力在實際臨床試驗中也表現(xiàn)出比單藥PD-1幾乎倍增的有效率。PD-1單抗+CTLA4單抗療法在過去一個月內取得了三項不俗的成績，筆者對此做一匯總，供大家學習。
4月8日，PD1單抗O藥+CTLA4抑制劑伊匹單抗聯(lián)合化療獲得FDA授予優(yōu)先審評資格，用于NSCLC（非小細胞肺癌）一線治療。
此次獲得FDA優(yōu)先審評資格是基于一項名為CheckMate -9LA的III期臨床研究，這是一項開放性、多中心、隨機對照研究，與單純化療（最多四個周期，隨后進行可選的培美曲塞維持治療）對比，評估O藥（360 mg Q3W）加伊匹單抗（1 mg / kg Q6W）聯(lián)合化療（兩個周期）一線治療晚期NSCLC患者（無論是否有PD-L1表達以及組織學檢查如何）。試驗組患者接受了長達兩年的治療，或者直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的**；對照組的患者接受了多達四個周期的化療和可選的培美曲塞維持治療（如果符合條件），直到疾病進展或出現(xiàn)**。主要終點是總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期、總緩解率和根據(jù)生物標志物的功效指標。
根據(jù)已公布的數(shù)據(jù)可知，該研究達到了主要研究終點，根據(jù)預先設定中期分析的結果，患者OS獲益顯著。期待雙免疫與化療（2周期）聯(lián)合使用后的數(shù)據(jù)公布。
3月12日，Agenus公司的PD1單抗+CTLA4抑制劑雙免疫藥物被FDA授予快速通道資格，用于治療晚期宮頸癌患者。
這個組合是Agenus公司的PD1單抗+CTLA4抑制劑雙免疫藥物。3月12日，F(xiàn)DA授予該組合快速通道資格，用于治療晚期宮頸癌患者。
該快速通道資格是基于雙藥的全面數(shù)據(jù)，在一項中期分析的最新數(shù)據(jù)顯示，Balstilimab和Zalifrelimab組合療法在復發(fā)性/難治性轉移性宮頸癌患者中，具有強大且持久的活性；在鉑類化療失敗后（可以用過貝伐單抗）的難治性宮頸癌患者中，ORR為26.5％。此外，在34例可評估的患者中，Balstilimab和Zalifrelimab組合療法，在二線宮頸癌中取得20.6%的總體ORR，完全緩解（CR）率達到8.8%！
Agenus表示，今年也將提交2項新藥上市申請，以尋求Balstilimab±Zalifrelimab用于轉移性宮頸癌的加速批準。
3月11日，PD-1單抗O藥+ CTLA4抑制劑伊匹單抗獲得FDA批準，用于索拉非尼經(jīng)治的晚期肝癌患者。
肝癌作為免疫源性的器官，早期就被認為對免疫治療PD-1單抗會有比較好的療效，最終各種臨床試驗也證實。此次批準是基于一項I/II期臨床研究--CheckMate-040。研究探索了O藥在晚期肝癌一線二線的療效，設置了劑量爬坡組和劑量擴展組。結果顯示，在初治晚期肝癌的一線有效率為23%，疾病控制率為62%，中位OS是28.6個月。在索拉菲尼耐藥的晚期肝癌的二線有效率為19%，疾病控制率為65%，中位OS是15.6個月。在乙肝感染的患者中有效率約14%。
不愧王牌藥物，有效率和OS都達到了新的高度。該試驗首次證實了O藥+伊匹單抗能為既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者帶來顯著獲益。并且，無論PD-L1表達水平如何，所有患者均觀察到臨床獲益。此外，安全性可控。此次獲批無疑給肝癌患者帶來了新的治療選擇。
截至目前，O藥+CTLA4抑制劑組合已被FDA批準用于治療黑色素瘤、腎癌、結直腸癌和肝癌四大癌種。除了上面三項戰(zhàn)績外，還有多項研究正在進行中，我們期待雙免聯(lián)合治療為腫瘤患者帶來更多治愈希望。
參考文獻：
1.UPDATED: Bristol-Myers makes Opdivo pitch for frontline lung cancer with open label PhIII study；
2.Agenus Receives Fast Track Designation for Balstilimab in Advanced Cervical Cancer；
3.El-Khoueiry AB，Sangro B，Yau T，et al． Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma ( CheckMate 040) : an openlabel，non-comparative，phase 1/2 dose escalation and expansion trial.
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