昨天寫到很多機理或藥物的最佳用途可能需要很長時間才能搞清楚，而因為專利限制有多少老藥失去了真正改善人類健康的機會？這令我想起過去20年制藥業(yè)的一個傳奇藥物、多發(fā)性硬化病藥物Tecfidera。Tecfidera的通用名叫富馬酸二甲酯，這是個簡單到不能再簡單的化合物。核磁氫譜兩個峰、碳譜三個峰，天一熱就揮發(fā)的主兒。這也是個化工原料，可以成噸買賣。但是作為RRMS藥物這個產(chǎn)品年售價接近10萬美元，去年為百健貢獻43億美元銷售、是百健最主要的收入來源。今天就八卦一下這個藥物。
故事開始于50年代的德國。一位叫做Walter Schweckendiek的化學(xué)家自己得了銀屑病，他認(rèn)為這是因為檸檬酸循環(huán)出了問題、并認(rèn)為富馬酸衍生物可以糾正這個代謝錯誤。他自制了一些富馬酸單甲酯的鹽，口服胃腸副作用太大就改成外服、結(jié)果居然有一定療效。后來為了改善胃腸耐受性這老兄弄了一個混合物（每片含120毫克二甲酯、87毫克單甲酯鈣鹽、5毫克單甲酯鎂鹽、和3毫克單甲酯鋅鹽），并以Fumaderm商品名上市，一度成為德國銀屑病最大銷量藥物。當(dāng)然現(xiàn)在看富馬酸與檸檬酸循環(huán)沒有一毛錢關(guān)系，但是估計也沒人計較這個事情了。新藥史上因為過度簡單化治療假說而成功的藥物不止這個。當(dāng)年發(fā)現(xiàn)碳酸鋰治療雙向人格障礙也是因為John Cade錯誤地把動物實驗**解讀為療效，然后就自己服用找到“安全劑量”開始了臨床試驗。后來證明這個安全劑量與**劑量非常接近。
當(dāng)然故事到這還沒完。90年代有位叫做Horst Przuntek的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了兩例同時有銀屑病和MS的患者用了Fumaderm后MS也得到顯著緩解，于是準(zhǔn)備開發(fā)MS用途。一個小型試驗證明富馬酸二甲酯確實對MS有效，這個時候劑型也有所改善、進一步改善了胃腸耐受性。這個制劑叫做BG-12，廠家Fumapharm申請了一個新用途專利、這個專利2019年到期。2003年百健以2.2億美元收購了Fumapharm，并做了一個二期臨床。這個臨床一日三次240毫克有效、但一日三次120毫克無效。接下來百健做了兩個大型三期臨床，并加入一個新劑量組、即一日兩次240毫克（一天480毫克）。這個劑量組也有效，百健因此申請一個新專利保護這個劑量、即著名的514專利。今年二月Mylan挑戰(zhàn)這個專利太明顯，結(jié)果被法庭駁回，理由是720毫克有效、360毫克無效不能說明480毫克就是明顯可能有效。當(dāng)天百健股票上揚30%，因為這個專利要到2028年才到期。
富馬酸二甲酯這樣簡單老化合物非常難以獲得專利保護，但百健不僅獲得其新用途專利還多得了10年的新劑量專利。當(dāng)然為了保證Tecfidera的市場地位后來百健曾以12.5億美元與Forward Pharma和解了專利糾紛、高價參與Alkermes的富馬酸雙酯（去年以商品名Vumerity上市）合作開發(fā)，也被敲詐了幾次。專利系統(tǒng)保護了很多創(chuàng)新，但Tecfidera的經(jīng)歷也令人思考有多少優(yōu)秀藥物因為年齡問題被專利系統(tǒng)耽誤。現(xiàn)在銷量最大的小分子藥物來那度胺也是一個老藥反應(yīng)停的簡單衍生物，新基一系列專利（包括REMS專利）將其打造成當(dāng)今小分子藥王、但這樣藥物還是不如全新化合物容易保護。
物質(zhì)專利是保護能力最強的模式，但發(fā)明物質(zhì)卻是相對簡單的一步。真正耗時和困難的是發(fā)現(xiàn)一個化合物的最佳用途，但如果耗時太長專利就會成為一個開發(fā)障礙。如果富馬酸二甲酯故事發(fā)生在今天還有多少廠家敢開發(fā)這個老藥的簡單口服劑型？這也令人想到本文開頭的那個根本問題：如果沒有專利考慮，現(xiàn)在最有價值的已知化合物將是哪些、它們的最佳用途是什么？
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