8月17日，G1 Therapeutics公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)接受了該公司為CDK4/6抑制劑Trilaciclib遞交的新藥申請（NDA），用于正在接受化療治療的小細胞肺癌（SCLC）患者。FDA同時授予其優(yōu)先審評資格，預(yù)計在明年2月15日之前做出回復(fù)。
trilaciclib分子結(jié)構(gòu)式
（圖片來源：medchemexpress.cn）
Trilaciclib的作用機制
傳統(tǒng)化療是腫瘤治療的基石，但化療對機體正常增殖細胞有明顯損害，尤其是對正常情況下增殖獲益的造血干細胞或前體細胞影響更為顯著。隨著化療的持續(xù)，患者機體會出現(xiàn)骨髓耗竭，從而限制化療的應(yīng)用，最終影響抗腫瘤療效。骨髓造血干細胞的增殖依賴CDK4/6活化，因此，CDK4/6抑制劑，通過選擇性抑制增殖的正常細胞，緩解化療所致**反應(yīng)。
Trilaciclib是新的、短效、高選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，動物研究發(fā)現(xiàn)trilaciclib通過短暫的G1阻滯，降低了骨髓造血干細胞的復(fù)制負擔(dān)，從而緩解了骨髓造血干細胞的耗竭，實現(xiàn)化療期間保護造血干細胞、前體細胞和免疫系統(tǒng)的功能。
Trilaciclib在肺癌領(lǐng)域獲得優(yōu)先審批資格是基于3項雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，分別為：
1、依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期SCLC；
2、依托泊苷+卡鉑+阿特珠單抗一線治療廣泛期SCLC；
3、拓撲替康二/三線治療廣泛期SCLC。
三項研究共納入235例患者，接受抗腫瘤治療的同時分別隨機接受Trilaciclib或者安慰劑治療。最后的匯總結(jié)果可以看出Trilaciclib相較于安慰劑組在改善乏力、機體功能，預(yù)防貧血等指標(biāo)上完勝。我們重點看下trilaciclib在骨髓保護方面的數(shù)據(jù):
1、降低49%的嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率（發(fā)生率63% VS 14%）；大大減少集落刺激因子的使用率（使用率67% VS 35%）；
2、減少重度貧血（三級以上）的發(fā)生率（發(fā)生率38% VS 25%），減少促紅素等藥物的使用及輸血事件；
3、降低三級以上嚴重血小板減少的發(fā)生率（發(fā)生率43% VS 24%）。
除了上述 3項SCLC研究外，Trilaciclib在三陰性乳腺癌的治療中也起到了很好的療效。
在這項隨機、開放、多中心II期研究中，共從美國26個醫(yī)院招募到142例年齡≥18歲的成年患者（可評估、活檢證實、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，既往化療使用不超過兩種藥物），其中有102例患者最終符合入組條件。將符合條件的患者隨機分配（1:1:1）為1組（34例）、2組（33例）和3組（35例）。1組接受吉西他濱+卡鉑；2組接受吉西他濱+卡鉑+Trilaciclib（240mg/m2；第1、8天）；3組接受接受吉西他濱+卡鉑（第2、9天）+Trilaciclib（第1、2、8、9天），一個周期21天。主要終點為聯(lián)合治療的安全性和耐受性。
三組中位隨訪時間分別為8.4、12.7、12.9個月。在第一治療周期中，三組的嚴重中性粒細胞減少癥的中位持續(xù)時間分別為0.8天、1.5天和1天。嚴重中性粒細胞減少癥發(fā)生率分別為26%、36%和23%。與普通化療相比，在化療中加入Trilaciclib可增加化療的暴露時間和累積劑量。三組的中位治療持續(xù)時間分別為101天、161天和168天。聯(lián)合組化療暴露的時間更長，而且與普通化療組相比，聯(lián)合組發(fā)生不良事件的發(fā)生率相同或更低。在療效可評估患者中，三組的ORR分別為33%、50%和37%。與普通化療組相比，兩個試驗組的PFS和OS均顯著延長，PFS分別為：5.7月：9.41月：7.3月；OS分別為12.6月：20.1月：17.8月。亞組分析中觀察到的PFS和OS的獲益于總?cè)巳阂恢隆?/p>
在某些臨床情況下，Trilaciclib的益處可表現(xiàn)為抗腫瘤活性、減少化療誘導(dǎo)的骨髓抑制、或兩者兼有。
化療相關(guān)不良反應(yīng)中，骨髓抑制最引人關(guān)注，因為骨髓抑制常常制約著進一步的治療并影響患者的生存質(zhì)量，不少臨床醫(yī)師也對嚴重的中性粒細胞減少導(dǎo)致的感染性休克甚至死亡，嚴重血小板減少導(dǎo)致的自發(fā)性出血而心有余悸。
既往對于化療導(dǎo)致的骨髓造血系統(tǒng)不良反應(yīng)多為被動處理，尚無明確的主動干預(yù)措施，即使諸如大家公認的放化療保護劑阿米福汀，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也僅僅為化療腎**的防護和頭頸部放療的口腔粘膜保護。
目前為止，還沒有較好的方法來保護患者免于化療引起的**，若Trilaciclib獲得批準(zhǔn)，這將是首款預(yù)防性骨髓保護療法，目的是使化療更安全，減少患者對于生長因子和輸血等搶救干預(yù)措施的需求，未來惡性腫瘤的化療模式也必將隨之改變。
參考來源：
1. Bisi JE, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May; 15(5):783-93.
2. Antoinette R Tan, Gail S Wright, Anu R Thummala, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 1587-601.
3. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/17/2079070/0/en/G1-Therapeutics-Announces-Acceptance-and-Priority-Review-of-NDA-for-Trilaciclib-for-Patients-with-Small-Cell-Lung-Cancer.html.
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