近日，綠谷制藥AD治療藥物GV-971(甘露特鈉)的美國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在Clinical.gov正式登記。自今年4月經(jīng)FDA批準(zhǔn)海外臨床試驗(yàn)許可之后，GV-971正式開(kāi)始走向了國(guó)際舞臺(tái)。
資料來(lái)源：ClinicalTrials
國(guó)內(nèi)有條件批準(zhǔn)的GV-971
甘露特鈉由上海綠谷制藥有限公司開(kāi)發(fā)，是一種來(lái)源于海洋褐藻的可口服線性寡糖酸鈉混合物，從二聚體到十聚體。
2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局"有條件"批準(zhǔn)了上海綠谷制藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥甘露特鈉（代號(hào)：GV-971）的上市申請(qǐng)，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，這是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，曾獲得了國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持。
FDA批準(zhǔn)的Ⅲ期臨床
繼國(guó)內(nèi)有條件獲批上市之后，2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了甘露特鈉的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，允許該藥物在北美、歐洲和亞洲招募多名輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。由此，甘露特鈉獲得了由中國(guó)本土走向國(guó)際舞臺(tái)的準(zhǔn)入許可。
值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA允許甘露特鈉跳過(guò)小樣本群體研究的早期臨床階段，直接進(jìn)入大規(guī)模的III期臨床試驗(yàn)，突顯了對(duì)治療AD的迫切需求，也在一定程度上反應(yīng)出FDA對(duì)甘露特鈉中國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果的肯定。
此次，甘露特鈉在Clinicaltrials上正式登記的美國(guó)Ⅲ期臨床仍以安慰劑為對(duì)照，主要終點(diǎn)為ADAS-cog/11 score和ADCS-CGIC score，擬招募2046名中到重度阿爾茨海默癥患者，臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在今年10月正式開(kāi)始，2026年第四季度最終完成。
耿美玉課題組揭示的GV-971作用機(jī)制
2019年9月6日，耿美玉課題組在Cell Research雜志發(fā)表的文章顯示，在AD的進(jìn)程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤(rùn)。侵潤(rùn)入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，這導(dǎo)致了AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。
不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，作為從海藻中提取的海洋寡糖類(lèi)分子，甘露特鈉通過(guò)重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，最終實(shí)現(xiàn)達(dá)到治療AD的效果。
國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果
在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期試驗(yàn)中，甘露特鈉改善了輕度至中度AD患者的認(rèn)知能力。
試驗(yàn)入組患者818例，每日兩次接受甘露特鈉 450 mg或安慰劑治療36周。36周后，在完成試驗(yàn)的患者中（n = 678），甘露特鈉給藥組（n = 334）受試者的阿爾茲海默癥12項(xiàng)認(rèn)知量表打分優(yōu)于安慰劑組（n = 344），兩者相差2.54分，具有顯著性差異。
然而，從第4周開(kāi)始，甘露特鈉治療組的ADAS-cog12評(píng)分開(kāi)始出現(xiàn)改善；同時(shí)，甘露特鈉治療或安慰劑組患者間的阿爾茲海默癥日常生活活動(dòng)合作研究評(píng)分或神經(jīng)**科問(wèn)卷評(píng)分無(wú)顯著性差異。
謎題的答案
在甘露特鈉中國(guó)獲批上市之前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛聯(lián)合多奈哌齊和他克林6種AD治療藥物，然而這些藥物均為癥狀改善藥物，既不能減輕AD的病理變化，也不能延緩疾病的病程進(jìn)展。
Aβ假說(shuō)是阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制最為經(jīng)典的理論假說(shuō)之一，近年來(lái)一系列靶向Aβ的抗體以失敗告終。甘露特鈉在國(guó)內(nèi)的獲批上市填補(bǔ)了全球阿爾茨海默病改善認(rèn)知領(lǐng)域17年無(wú)新藥上市的空白，同時(shí)也迅速引起了中國(guó)乃至全球的強(qiáng)烈關(guān)注與質(zhì)疑。
歸納起來(lái)，圍繞甘露特鈉用于AD患者治療的主要質(zhì)疑包括：臨床試驗(yàn)所用的評(píng)價(jià)量表過(guò)于單一，且主要是主觀評(píng)價(jià)體系，缺乏令人信服的可量化的客觀指標(biāo)；36 周的研究周期過(guò)短；患者的臨床獲益看起來(lái)并沒(méi)有比目前市場(chǎng)已有的治療藥物更好。
需要說(shuō)明的是，作為AD治療領(lǐng)域的中國(guó)方案，甘露特鈉在國(guó)內(nèi)是通過(guò)"有條件"批準(zhǔn)上市的，需要在上市后對(duì)其藥理機(jī)制和安全有效性進(jìn)行補(bǔ)充研究。目前，圍繞甘露特鈉的研發(fā)過(guò)程和作用機(jī)制研究都充滿了諸多的未解之謎，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，這些謎題都需要更大規(guī)模、更具有說(shuō)服力的臨床試驗(yàn)給出答案。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專(zhuān)注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
