現(xiàn)在，人們普遍認(rèn)為生物技術(shù)起源于1973年，當(dāng)時(shí)Stanley N. Cohen和Herbert Boyer報(bào)告，他們已經(jīng)將大腸桿菌進(jìn)行了工程化，用來(lái)整合和表達(dá)重組DNA。而僅僅七年后，也就是1980年，美國(guó)華爾街就見(jiàn)證了首家生物技術(shù)公司的首次公開(kāi)募股（IPO），那就是基因泰克（Genentech），而當(dāng)時(shí)擁有產(chǎn)品不過(guò)是重組人胰島素。在那次IPO中，基因泰克籌集了3500萬(wàn)美元，在2020年相當(dāng)于約1.12億美元。雖然對(duì)于今天的生物技術(shù)IPO來(lái)說(shuō)，這并不引人注目。但在當(dāng)時(shí)，這是一個(gè)驚人的數(shù)字，似乎也預(yù)示了基因技術(shù)將引導(dǎo)生物制藥領(lǐng)域的價(jià)值。

       40年后的今天，醫(yī)療保健業(yè)已經(jīng)被蓬勃發(fā)展的基因技術(shù)和商業(yè)化營(yíng)銷(xiāo)徹底改變，處方重組蛋白或抗體再正常不過(guò)，醫(yī)保和患者為那些一次性的基因療法支付數(shù)萬(wàn)或數(shù)十萬(wàn)美元也不是什么不可能的事情。近年來(lái)出現(xiàn)并改變了這一醫(yī)療格局的基因技術(shù)包括免疫治療、CRISPR-Cas9基因編輯和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療，同時(shí)從實(shí)驗(yàn)室直接到商業(yè)化的技術(shù)平臺(tái)也正在逐漸成熟。

       2017年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)針對(duì)特定疾病相關(guān)基因突變的直接給藥基因療法。這種來(lái)自羅氏旗下Spark Therapeutics的產(chǎn)品Luxturna使用了腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，向視網(wǎng)膜細(xì)胞傳遞RPE65基因的功能副本，用以治療遺傳性失明。這一進(jìn)展與合成胰島素的出現(xiàn)一樣，對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了變革性的影響。以下我們就從三家近期IPO的基因療法公司看一看基因技術(shù)的最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)。

       載體遞送難題被解決

       聽(tīng)力障礙治療一直是藥物研發(fā)人員的一個(gè)挑戰(zhàn)，耳朵是一個(gè)封閉的空間，藥物在其中很容易破壞敏感結(jié)構(gòu)，因此藥物遞送是很大的挑戰(zhàn)。而為聽(tīng)力損失患者開(kāi)發(fā)基因療法的公司Akouos正在設(shè)計(jì)一種基因療法，可以一次性給藥，并提供終身受益。這家公司近期成功完成IPO，募集的價(jià)格約為基因泰克（1.12億美元）的兩倍。

       Akouos已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種微創(chuàng)給藥方法，可以將AAV載體的基因療法直接送到內(nèi)耳。這種方法的目的是確保基因治療分布在整個(gè)耳蝸的長(zhǎng)度上，并且可以針對(duì)聽(tīng)力所需的適當(dāng)細(xì)胞類(lèi)型。Akouos擁有in silico設(shè)計(jì)的AAV載體（稱(chēng)為元祖AAV載體）的獨(dú)家許可，可以高效地將目標(biāo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化到耳蝸中。（圖片來(lái)源：Akouos）

       Akouos聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁Manny Simons博士表示，“我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種新的輸送方法，是一種外科醫(yī)生可以使用的設(shè)備，讓載體進(jìn)入內(nèi)耳液體空間。這種載體能夠以高于自然產(chǎn)生的AAV速率轉(zhuǎn)化內(nèi)耳細(xì)胞，并且在相較的基因表達(dá)水平下使用更低的劑量。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)閮?nèi)耳是一個(gè)固定體積的空間，在這個(gè)空間里，你可以放入多少載體是有上限的。這在基因和其他形式的聽(tīng)力損失中開(kāi)辟了一個(gè)全新的靶標(biāo)領(lǐng)域，而以前人們認(rèn)為AAV是無(wú)法做到的。”

       Akouos設(shè)計(jì)了針對(duì)遺傳性和非遺傳性聽(tīng)力障礙的研究計(jì)劃，其主導(dǎo)項(xiàng)目旨在恢復(fù)耳蝸素基因（OTOF）的功能，因?yàn)镺TOF的突變會(huì)干擾耳朵的感覺(jué)細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)以激活聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元的能力。2019年，該公司已發(fā)布該項(xiàng)目的臨床前數(shù)據(jù)，并正在與美國(guó)FDA合作開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)。此外，Akouos還有使用AAV載體針對(duì)前庭神經(jīng)鞘瘤（一種非遺傳性疾?。┑幕虔煼ā?duì)于這種疾病，基因有效載體的設(shè)計(jì)是為了讓內(nèi)耳的細(xì)胞產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，理想情況下可以讓患者避免手術(shù)。

       基因療法的制造業(yè)轉(zhuǎn)移

       投資分析機(jī)構(gòu)SVB Leerink高級(jí)研究分析師Mani Foroohar醫(yī)學(xué)博士指出，“基因療法開(kāi)發(fā)中的制造挑戰(zhàn)可能比小分子藥物更為艱巨?；蛑委熢缙跀?shù)據(jù)的臨床預(yù)測(cè)性相當(dāng)強(qiáng)，因此針對(duì)這種療法的注意力和焦點(diǎn)就從臨床數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到了生產(chǎn)質(zhì)量和制造過(guò)程，而制造的重要性在傳統(tǒng)小分子藥物中所占的比例則小得多。”

       因此，一些基因療法公司會(huì)選擇與制作能力強(qiáng)的公司合作。Passage Bio就是一家利用制造專(zhuān)業(yè)知識(shí)將基因治療產(chǎn)品推向市場(chǎng)的公司，其已經(jīng)獲得授權(quán)17個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）單基因疾病的項(xiàng)目，其中六個(gè)項(xiàng)目將進(jìn)一步推進(jìn)，主要針對(duì)GM1神經(jīng)節(jié)苷脂病、Krabbe病（亦稱(chēng)為嬰兒家族性彌漫性硬化）、額顳部癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化癥。而憑借這些項(xiàng)目的優(yōu)勢(shì)，Passage Bio今年IPO募集到了2.844億美元。

       Passage Bio的專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域?yàn)檩d體選擇，載體的重要功能是具有優(yōu)越的靶向性，可增加對(duì)特定細(xì)胞的靶向性，從而可以提高療效和安全性。同時(shí)，載體應(yīng)避免中和抗體。

       盡管基因療法仍然是一種新的療法，但Passage Bio已經(jīng)設(shè)想基因療法未來(lái)成為多種疾病治療的常規(guī)選擇，尤其是惡性腫瘤和罕見(jiàn)疾病。如果要治療所有疾病，那么基因療法就需要與基因編輯技術(shù)結(jié)合起來(lái)，通過(guò)非常具體的靶向治療，甚至抑制已有的蛋白質(zhì)，以共同發(fā)揮作用。這種前景還有很長(zhǎng)的路要走，但是跨公司、跨學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)之間的基礎(chǔ)工作目前已經(jīng)開(kāi)始了。

       研發(fā)新方向：非病**基因療法

       隨著諾華Zolgensma、羅氏Luxturna獲批上市，AAV基因療法受到追捧，而關(guān)于病毒載體的基因療法人們已經(jīng)關(guān)注了近十年。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都在尋求改進(jìn)和優(yōu)化新一代病毒載體，但是為了大幅擴(kuò)大基因治療的范圍和規(guī)模，非病毒基因療法可能成為新的發(fā)展方向。

       不可否認(rèn)，基于A(yíng)AV的基因治療存在不足，比如人體首次接觸AAV載體后會(huì)產(chǎn)生抗體，那么AAV基因治療就排除了那些已有AAV抗體的患者。此外，基于A(yíng)AV的基因治療僅限于單一的固定劑量，這也不能保證足夠的表達(dá)水平。

       Generation Bio是今年上市的另一家基因療法公司，IPO籌集了2.3億美元，目標(biāo)是為罕見(jiàn)以及廣泛流行的疾病創(chuàng)造一種新的持久的、可再給藥的非病毒基因療法。

       這家公司正在研究三種技術(shù)：第一種是封閉式DNA（ceDNA）結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)反向末端重復(fù)序列兩側(cè)的遺傳有效載荷組成，其有效載荷能力是AAV載體的三倍；第二種是細(xì)胞靶向性脂質(zhì)納米粒（ctLNP）傳遞系統(tǒng)，它可以在整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行再輸注，以達(dá)到最初的基因表達(dá)水平，而且ctLNP是非病**的，因此它能避免激活免疫系統(tǒng)；第三種是無(wú)殼制造工藝，可以大幅擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，從數(shù)千到數(shù)百萬(wàn)劑量不等。Generation Bio還在開(kāi)發(fā)遞送基因有效載荷的平臺(tái)，使患者自身的肝細(xì)胞能夠產(chǎn)生針對(duì)感染性和全身性疾病的治療性抗體。

       今年8月，BioMarin意外收到美國(guó)FDA關(guān)于其AAV基因療法Valococotogene roxaparvovec用于A(yíng)型血友病的完整答復(fù)函（CRL），建議完成其療法的3期臨床研究并提交兩年的安全性以及功效數(shù)據(jù)，證明產(chǎn)品效果的持久性。但站在Generation Bio的角度來(lái)看，“FDA要求長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)，很可能是因?yàn)榛贏(yíng)AV的新一代基因療法只能對(duì)每個(gè)患者使用一次。這說(shuō)明了非病毒療法的潛在價(jià)值，即在藥效減弱的情況下，重復(fù)給藥可以增加或擴(kuò)大表達(dá)。”

       基因療法的未來(lái)：大型藥企產(chǎn)品線(xiàn)的必備

       基因療法的初創(chuàng)公司希望成功和長(zhǎng)壽，可能會(huì)效仿基因泰克建立多元化的產(chǎn)品組合。在開(kāi)發(fā)各種重組蛋白后，添加了多種重組人胰島素產(chǎn)品；隨后又從重組蛋白向外擴(kuò)張，在90年代末和21世紀(jì)初推出單克隆抗體藥物；同時(shí)在整個(gè)21世紀(jì)繼續(xù)在重組蛋白和小分子藥物領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新，最終在2009年以468億美元被羅氏收購(gòu)。

       但在21世紀(jì)20年代，技術(shù)平臺(tái)的靈活性已經(jīng)成為新一代基因治療公司的一個(gè)重要特征。傳統(tǒng)上人們認(rèn)為，基因治療公司是技術(shù)平臺(tái)公司。具體來(lái)說(shuō)，那些專(zhuān)業(yè)知識(shí)是圍繞特定的遞送載體。但現(xiàn)在，新興公司越來(lái)越不依賴(lài)平臺(tái)，能夠并愿意追求多種不同的模式，將合適的工具與合適的適應(yīng)癥進(jìn)行混合、匹配。

       基因療法最終將成為生物技術(shù)和制藥技術(shù)工具箱中許多工具中的一種。未來(lái)，在每家大型制藥和生物技術(shù)公司中，可能都會(huì)有一些基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)（下圖），細(xì)胞治療、基因治療、DNA和RNA療法的全球市場(chǎng)規(guī)模將以65%的年復(fù)合增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)，從2019年的40億美元增長(zhǎng)至2024年的440億美元。

       而且隨著這一領(lǐng)域的成熟，在一個(gè)以“慢性治療”為主建立的醫(yī)療市場(chǎng)中銷(xiāo)售“一次性治愈”的療法，基因療法公司最終需要為定價(jià)以及如何讓付款人買(mǎi)單找到對(duì)策。這在歐洲等單一付款人經(jīng)濟(jì)體中相對(duì)更容易，而在美國(guó)，情況就變得困難了。其長(zhǎng)期支付模式、或有付款或其他更具創(chuàng)新性的償付結(jié)構(gòu)存在許多相當(dāng)復(fù)雜的法律和實(shí)際障礙。

       但就像生物技術(shù)在過(guò)去40年里改變了全球醫(yī)療體系的方方面面一樣，隨著基因治療成為越來(lái)越普遍和常規(guī)的治療方法，相信基因療法將會(huì)挑戰(zhàn)、推翻并重塑現(xiàn)有的醫(yī)療保健定價(jià)和報(bào)銷(xiāo)模式。

       參考資料

       Gene Therapy Startups Extend Biotech’s Legacy

       Next-generation therapeutics: cell and gene therapy gathers pace