紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎癥性結締組織病。從發(fā)病機制上看，主流觀點是認為遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導致患者體內(nèi)B細胞過度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內(nèi)相應的自身抗原結合形成相應的免疫復合物，沉積在皮膚、關節(jié)、小血管、腎小球等部位，然后在補體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是紅斑狼瘡各類型中最常見（約占70%）也是最嚴重的一種，臨床表現(xiàn)多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛、腎 臟損害、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)受累等等，是危及生命的重大疾病。
目前臨床上用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗虐藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應，特別是臨床常用的糖皮質(zhì)激素長期使用對人體危害很大。
因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在巨大的未被滿足的臨床需求。如今，好消息來了，根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）按治療用生物制品1類遞交的anifrolumab注射液臨床試驗申請獲得默示許可，擬開發(fā)用于中度至重度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。
圖片來源：CDE官網(wǎng)
Anifrolumab是一種單抗藥物，可與I型干擾素受體的亞基1相結合，進而拮抗所有1型干擾素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相關活性。60%~80%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在I型干擾素高表達特征，而且I型干擾素濃度與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動指數(shù)（SLEDAI）評分呈正相關。
此前在一項名為TULIP-2的3期隨機雙盲安慰劑對照試驗中，Anifrolumab表現(xiàn)出了積極的結果。研究共納入362例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，在現(xiàn)有標準治療的基礎上，隨機分組接受anifrolumab或安慰劑治療，每4周給藥一次，為期48周。
在52周后，接受anifrolumab和安慰劑治療的患者，狼瘡綜合評價指數(shù)（BICLA）出現(xiàn)改善的比例分別為47.8%和31.5%。Anifrolumab給患者帶來了更明顯的BICLA改善，這意味著患者所有器官的疾病活動程度都有所改善，并且沒有新的癥狀爆發(fā)，包括發(fā)燒、關節(jié)疼痛、疲勞和皮疹等，這讓患者得以減少對糖皮質(zhì)激素的需要劑量。
試驗結果證明了anifrolumab在中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡領域的治療潛力。不過，研究人員還需要更長期的研究來確認anifrolumab的長期益處和安全性。
其他治療藥物
貝利尤單抗
貝利尤單抗屬于first in class的B淋巴細胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進而阻斷BLyS與B細胞上的受體結合，抑制B細胞增殖以及B細胞向漿細胞的分化，從而減少血清中B細胞產(chǎn)生的自身抗體，達到治療SLE的目的。
2011年，貝利尤單抗獲得FDA批準，用于自身抗體陽性的成人SLE患者，當時批準的是靜脈注射劑，給藥劑量10mg/kg。
2017年，貝利尤單抗的皮下注射劑型獲得FDA批準，用于正在接受標準治療的活動性、自身抗體陽性系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者，給藥劑量為200mg，每周1次。給藥時間短，患者可自行給藥，提高了便捷性。
2019年，貝利尤單抗擴大適用人群，被FDA批準用于5歲以上的兒科SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。
同年7月，貝利尤單抗在中國內(nèi)地獲批上市，用于在常規(guī)治療基礎上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的SLE成年患者。
泰它西普
根據(jù)中國國家藥監(jiān)局（NMPA）藥品注冊進度查詢結果，榮昌生物自主研發(fā)的1類新藥泰它西普新藥上市申請辦理狀態(tài)已更新為"審批完畢-待制證"，批準文號為：國藥準字S20210008。這意味著，這款新藥已正式在中國獲批。根據(jù)NMPA藥品審評中心（CDE）優(yōu)先審評公示，該申請針對的適應癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。公開資料顯示，泰它西普具有全新藥物結構和雙靶點作用機制，是60多年來首 款在中國獲批上市的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的中國國產(chǎn)新藥，并有望成為中國生物創(chuàng)新藥物的"first-in-class"。
泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，能同時靶向BLyS和APRIL兩個細胞因子，這兩個因子是B淋巴細胞分化成熟的關鍵因子，該因子的過度表達是系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種B淋巴細胞相關的自身免疫疾病的重要原因，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低機體免疫反應，達到治療自身免疫疾病的目的。
其中一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床研究表明，泰它西普高劑量組治療組48周狼瘡應答指數(shù)（SRI-4）顯著高于安慰劑對照組（79.2% vs. 32.0%），到達主要終點。血清指標等次要終點結果與有效性結果相符，支持主要臨床重點結果。安全性方面，泰它西普耐受性良好。
青蒿素
"抗瘧"毫無爭議是青蒿素的一座著名的里程碑。除此之外，青蒿素及其衍生物在治療免疫相關疾病治療中顯示出良好的療效。2019年6月，屠呦呦團隊正式公布青蒿素在治療紅斑狼瘡方面取得新進展。雙氫青蒿素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應證臨床試驗已經(jīng)獲批。如果進展順利，新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是機體免疫系統(tǒng)攻擊自身組織導致的一種復雜的慢性自身免疫性疾病，臨床上還存在著巨大未被滿足的治療需求。期待上述新療法在臨床研究中進展順利，早日為SLE患者帶來新的治療選擇。
參考來源：
1. Eric F. Morand, et al., (2019). Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1912196；
2. Clinical Trial Provides 'First Real Hope' of a Lupus Treatment in Half a Century. Retrieved Dec 21, 2019, from https://www.sciencealert.com/clinical-trial-provides-first-real-hope-of-a-lupus-treatment-in-half-a-century；
3. Mathias LM, Stohl W. Systemic lupus erythematosus (SLE): emerging therapeutic targets[J]. Expert Opin Ther Targets. 2020 Dec;24(12):1283-1302.
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