為貫徹落實國務院《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)【2015】44號文）、兩辦《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的有關要求，進一步配合《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中關于創(chuàng)新藥相關政策貫徹實施，2021年3月12日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心再放大招，官網發(fā)布《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》，自發(fā)布之日（2021年3月12日）起施行。此變更技術指南對創(chuàng)新藥（化學藥）研發(fā)具有深遠的意義，此次的《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗及上市注冊進程，同時也為創(chuàng)新藥（化學藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學的研發(fā)思路、方法及階段性要求，臨床試驗期間藥學變更如何合規(guī)是當前MAH最迫切關心的問題。
一、我國創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更監(jiān)管概況
2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》實施后，化學藥品注冊分類為5個類，分別創(chuàng)新藥、改良型新藥、境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品、境內申請人仿制已在境內上市原研藥品的藥品、境外已上市境內未上市化學藥品；本指導原則適用于境內外均未上市的創(chuàng)新藥，是指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。我國創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更的監(jiān)管制度尚需進一步完善，涉及到臨床試驗期間藥學變更的法規(guī)目前主要有2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》有相關描述規(guī)定：即藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩燥L險的，應當提出補充申請；但《藥品注冊管理辦法》未明確補充申請技術要求，此次的《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，彌補了臨床試驗期間變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗及上市注冊進程，同時也為創(chuàng)新藥（化學藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學的研發(fā)思路、方法及階段性要求。
二、對標國際標準,找準差距促提升
為規(guī)范臨床試驗期間創(chuàng)新藥（化學藥）藥學研究及其變更，滿足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，CDE化藥藥學一部在前期調研的基礎上，結合國內外化學創(chuàng)新藥臨床試驗期間藥學變更的相關法規(guī)和技術指南、國內化學創(chuàng)新藥申報現(xiàn)狀，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結合原則，經過前期調研、初稿撰寫、專家座談會討論以及部門技委會討論后，形成了《臨床試驗期間創(chuàng)新藥（化學藥）藥學研究和變更技術指導原則》，臨床試驗期間創(chuàng)新藥（化學藥）藥學研究和變更技術可引用主要國內外參考文獻和指導原則，清單如下：
三、臨床期間變更的變更評估考慮
臨床試驗期間變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，CDE首先從頂層設計層面提出了臨床研究期間藥學變更評估一般原則，相對清晰的指明了針對新藥開發(fā)臨床期間藥學變更的風險評估的一般原則，申請人應當遵循風險評估原則，結合變更擬發(fā)生的臨床研究階段、受試人群、品種特點、對藥物已有認知以及針對變更的初步研究等，科學地評估變更可能產生的影響。
(1) 早期臨床試驗階段變更評估考慮
早期臨床試驗是指探索適用人群和適宜用法用量，獲取安全性和初步有效性數(shù)據(jù)的探索性臨床試驗，原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。在早期臨床階段，藥物的人體安全性尚未完全確立，需主要結合非臨床安全性評價結果和早期臨床研究方案評估藥學變更對于受試者安全性可能產生的影響。比如原料藥生產工藝的變更是否會引入新的雜質（如致突變雜質），制劑生產工藝的變更是否會引起同等劑量下體內暴露量的改變。
(2) 關鍵臨床試驗階段變更評估考慮
關鍵臨床試驗是指獲取用于支持上市的核心安全有效性證據(jù)的確證性臨床試驗，此階段發(fā)生的藥學變更除需重點關注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結果的可銜接性。受試者數(shù)量增加、用藥時間延長，且臨床試驗結果是產品上市時風險獲益比評估的主要依據(jù)，此階段發(fā)生的藥學變更除需重點關注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結果的科學性。比如基于Ⅱ期臨床試驗結果確定了給藥劑量，在Ⅲ期臨床階段擬增加新的規(guī)格，需要根據(jù)產品的特性，通過體外研究（藥學相關對比等）和（或）體內試驗（如BE、PK等）來評估新規(guī)格同原規(guī)格之間的可銜接性，一般也不建議在該階段實施，除非有極為充分的數(shù)據(jù)支持。
(3) 變更涉及的受試人群變更評估考慮
臨床試驗涉及的受試人群不同，變更可能產生的風險不同。如變更原料藥的生產工藝引入了致突變雜質，對于健康受試者而言，則安全性風險較高；而對于特定受試者（如晚期腫瘤患者）而言，基于獲益-危害分析，可能風險相對較小。同樣的處方變更，如用于兒童受試者，則需審慎評估變更后的輔料種類和用量是否適用于兒童人群，是否會產生安全性風險。
(4) 品種特點評估考慮
藥物結構/組分和制備工藝的復雜性也是評估中需考慮的重要因素。比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來源提取物等結構/組分較為復雜的化合物發(fā)生工藝變更時，評估變更產生的影響可能相對困難，對于風險的把控能力相對較弱或者風險評估的不確定性較強。對于特殊制劑（脂質體、微球等），處方工藝變更產生的影響，可能無法僅通過藥學對比來證明，有些情況下需進行體內的橋接試驗和（或）必要的非臨床安全性試驗來綜合評估。此外，不同的給藥途徑，自身的安全風險度也不同，比如注射劑相比口服固體制劑需充分考慮無菌相關風險。
(5) 已有認知的局限性評估考慮
臨床試驗期間藥學變更通常研究工作越系統(tǒng)、深入，積累的研究數(shù)據(jù)越充分，對于變更可能產生的影響的評估越科學，基于創(chuàng)新藥藥學研究循序漸進的一般規(guī)律，臨床試驗期間對于產品的關鍵質量屬性的認知（如雜質譜研究、原料藥理化特性對制劑質量和體內行為的影響等）可能存在局限性，臨床試驗階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對于某些潛在影響可能較大、有限數(shù)據(jù)難以評估其可能風險或者無法通過簡單藥學對比證明其前后質量一致的變更，基于風險考慮，建議將其作為重大變更，開展深入研究，累積更充分的數(shù)據(jù)。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產業(yè)。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
