前言

       隨著當(dāng)前中國(guó)藥企創(chuàng)新能力不斷增強(qiáng)，臨床開發(fā)逐漸與國(guó)際最新標(biāo)準(zhǔn)接軌，不斷取得可喜的成果。近日，康乃德生物醫(yī)藥宣布CBP-201治療中重度特應(yīng)性皮炎的中國(guó)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)成功達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，具有良好的安全性和有效性。值得關(guān)注的是本次關(guān)鍵性臨床研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，并且采用了高可信度的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)方法，其結(jié)果具有高度顯著性差異，達(dá)到了國(guó)際一流水平。本次結(jié)果的公布進(jìn)一步證明了產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力，同時(shí)也反映了中國(guó)Biotech在面對(duì)挑戰(zhàn)時(shí)積極應(yīng)對(duì)并且不斷改進(jìn)、從成長(zhǎng)逐步走向成熟的歷程。

       正文

       康乃德CBP-201用于治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的關(guān)鍵性中國(guó)臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，對(duì)比已上市同類藥物的臨床數(shù)據(jù)，體現(xiàn)出總體相當(dāng)甚至部分指標(biāo)更優(yōu)的結(jié)果，為CBP-201提供了可用于支持上市申請(qǐng)的療效和安全性數(shù)據(jù)。

       基于16周的數(shù)據(jù)分析，達(dá)到主要終點(diǎn)（IGA評(píng)分為0/1且較基線下降≥2分）的受試者比例顯著高于安慰劑組（30.3% vs 7.5%），詳見下圖：

       圖1. 主要臨床終點(diǎn)：第16周IGA評(píng)分為0/1且較基線下降≥2分的受試者比例（CBP-201 vs 安慰劑）；（本次分析基于255例中國(guó)中重度AD患者，Q2W給藥，其中CBP-201組170人，安慰劑組85人；***, **, *分別代表P<0.001, <0.01, <0.05，與安慰劑相比）

       該研究也達(dá)到了所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)：第16周時(shí)，CBP-201治療組達(dá)到EASI-50、EASI-75和EASI-90的受試者比例明顯高于安慰劑組，應(yīng)答率分別為83.1% vs 41.1%，62.9% vs 23.4%和35.8% vs 6.3%（詳見圖2）；CBP-201治療組PP-NRS（峰值瘙癢數(shù)字評(píng)估量表）評(píng)分較基線下降≥3和≥4分的受試者比例顯著高于安慰劑組，分別為46.7% vs 16.7%和35% vs 9.6%；CBP-201治療組第16周時(shí)PP-NRS評(píng)分較基線的百分比降幅也顯著高于安慰劑組（-38.1% vs -12.3%，詳見圖3）。

       圖2. 第16周達(dá)到EASI-50，-75和-90的受試者比例（CBP-201組 vs 安慰劑組，***代表P<0.001）

       圖3. 第16周峰值瘙癢數(shù)字評(píng)估量表（CBP-201組 vs 安慰劑組，***, **, *分別代表P<0.001, <0.01, <0.05）

       安全性方面，CBP-201整體上與安慰劑相當(dāng)，絕大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TEAE）為輕到中度，治療組與安慰劑組的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為0.6%和3.5%，和已上市同類藥物一樣具有良好的安全性。

       綜上，憑借出色的有效性和安全性數(shù)據(jù)，CBP-201與全球首 個(gè)靶向抑制IL-4Rα的度普利尤單抗（商品名：達(dá)必妥^®?）相比，在AD的治療效果上也不遑多讓，甚至在部分?jǐn)?shù)據(jù)上的表現(xiàn)更勝一籌。

       AD作為十分常見的一種慢性炎癥性皮膚疾病，皮膚干燥、皮疹、劇烈瘙癢等癥狀困擾著全球近4億患者，僅在中國(guó)就有著近7000萬AD患者（Frost & Sullivan預(yù)測(cè)）。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)前的治療手段也無法根除疾病，《中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）》（以下簡(jiǎn)稱指南）指出“AD的治療目的是緩解或消除臨床癥狀，消除誘發(fā)/或加重因素，減少和預(yù)防復(fù)發(fā)”。

       當(dāng)前AD治療藥物可分為外用藥和系統(tǒng)性（全身）用藥，然而外用制劑在大面積的皮損面積應(yīng)用上十分不便，同時(shí)也有可能因藥物暴露過量而產(chǎn)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)。

       實(shí)際上可選的系統(tǒng)性用藥無論種類還是臨床效果均有限，指南提出第一代口服抗組胺藥物對(duì)睡眠和學(xué)習(xí)認(rèn)知有負(fù)面作用，尤其不推薦兒童使用；免疫抑制劑如環(huán)孢素類長(zhǎng)期服用需要定期監(jiān)測(cè)多項(xiàng)生理指標(biāo)、密切關(guān)注不良反應(yīng)；糖皮質(zhì)激素更是被認(rèn)定為盡量不用或少用。

       隨著免疫炎癥通路認(rèn)知的不斷增加，近年來新型靶向制劑發(fā)展較快。用于治療中重度AD的度普利尤單抗，曾被NMPA/CDE納入境外已上市的臨床急需藥物名單，從遞交審批到正式獲批不到6個(gè)月。這在一定程度上反映了我國(guó)缺乏新型、有效的AD治療藥物，同時(shí)也體現(xiàn)出監(jiān)管部門對(duì)相關(guān)藥物研發(fā)和申報(bào)的大力支持，以期讓中國(guó)廣大AD患者能更快用上更好的創(chuàng)新藥。

       度普利尤單抗自2020年進(jìn)入中國(guó)以來驗(yàn)證了同類藥物的可靠性，預(yù)計(jì)將會(huì)拓展到更多適應(yīng)癥。作為國(guó)產(chǎn)新藥，CBP-201具有與度普利尤單抗可比的有效性和安全性，未來必將顯著提高此類藥物的可及性，造福更多患者。若CBP-201未來能夠?qū)崿F(xiàn)Q4W的顯著效果，每4周一次給藥，如此將給患者，尤其是中重度青少年及兒童患者及其家庭帶來極大的便利。

       CBP-201的研發(fā)道路并非一帆風(fēng)順。2021年底公布的國(guó)際IIb期臨床數(shù)據(jù)引發(fā)了市場(chǎng)評(píng)價(jià)的兩極分化，盡管該研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要和次要終點(diǎn)，但還是在一些具體數(shù)據(jù)方面引起了爭(zhēng)議，導(dǎo)致股價(jià)表現(xiàn)不佳。但康乃德堅(jiān)持科學(xué)、客觀地分析結(jié)果并積極開展后續(xù)試驗(yàn)，嚴(yán)格執(zhí)行高水平的臨床研究。

       藥渡曾對(duì)CBP-201的IIb期臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行過探討，該文章指出中國(guó)亞組患者基線更接近度普利尤單抗臨床研究，而國(guó)外受試者在AD嚴(yán)重程度上更輕、BMI也更大，應(yīng)答率也不如中國(guó)亞組患者，這導(dǎo)致了該IIb期研究CBP-201整體療效數(shù)據(jù)看上去可能不如度普利尤單抗的印象。

       圖4. CBP-201在IIb期臨床研究的事后分析 (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo; Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL)

       實(shí)際上，數(shù)據(jù)公布不久后，國(guó)際一線投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink陸續(xù)發(fā)文，客觀全面評(píng)價(jià)了CBP-201的數(shù)據(jù)表現(xiàn)并給予了肯定，AD研究方面的權(quán)威專家Bruce Strober（耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)臨床教授）和Jonathan I. Silverberg（喬治華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院皮膚病學(xué)教授）等人也對(duì)CBP-201的數(shù)據(jù)及進(jìn)展表示出積極認(rèn)可的態(tài)度。

       隨后，康乃德堅(jiān)持科學(xué)、客觀分析結(jié)果并積極開展后續(xù)試驗(yàn)，嚴(yán)格執(zhí)行高水平臨床研究。本次關(guān)鍵性臨床的人群和結(jié)果與上次的IIb期中國(guó)亞組結(jié)果（n=32）基本一致，體現(xiàn)了延續(xù)性和趨勢(shì)，300mg Q2W主要指標(biāo)IGA、EASI的變化幅度接近。

       1.Strober, B et al. Abstract and Poster Accepted. Maui Derm2022

       圖5. 以往發(fā)布的IIb期中國(guó)亞組數(shù)據(jù) (主要指標(biāo)IGA0-1,EASI的變化幅度明顯，同時(shí)也提示了Q4W給藥和Q2W具有同樣良好療效的潛力)

       最新臨床數(shù)據(jù)的披露為關(guān)注該項(xiàng)目的各界朋友交上了一份滿意的答卷，本次的結(jié)果也進(jìn)一步印證了之前的事后分析，體現(xiàn)出了審慎而客觀的科研精 神。

       自身免疫疾病有著龐大的患者人群，但是想在這條賽道上跑出好成績(jī)，說是披荊斬棘一點(diǎn)也不為過。光是受試者的篩選，需要考慮疾病嚴(yán)重程度、患病年限、種族差異等影響基線水平的問題，復(fù)雜的自免癥狀又給臨床終點(diǎn)選取帶來挑戰(zhàn)。

       本次CBP-201的關(guān)鍵性臨床研究，是基于此前在在澳洲及新西蘭開展的臨床1b研究及在美國(guó)、澳洲、新西蘭和中國(guó)開展的國(guó)際多中心臨床2b研究的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，理論上可支撐CBP-201在中國(guó)的申報(bào)上市。

       CBP-201此項(xiàng)中國(guó)關(guān)鍵性臨床研究期間也正值疫情頻發(fā)，據(jù)推測(cè)應(yīng)該也給臨床研究的順利給藥和隨訪造成了一定阻礙。我們也注意到，康乃德按照最新的ICH E9（R1）原則，使用J2R（Jump to reference）方法對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了最保守的處理和統(tǒng)計(jì)分析，仍獲得了高可信度的陽性結(jié)果，這無疑進(jìn)一步驗(yàn)證了CBP-201項(xiàng)目的技術(shù)水平和臨床研究質(zhì)量。

       值得一提的是，本項(xiàng)目完成了迄今為止中國(guó)最大規(guī)模的特應(yīng)性皮炎生物制品臨床研究，據(jù)公開信息估算，CBP-201產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的臨床研究中累計(jì)受試患者數(shù)已超過800人。此次關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)不僅為CBP-201的上市提供了強(qiáng)有力數(shù)據(jù)支撐，更在國(guó)內(nèi)AD相關(guān)臨床研究中起到了很好的示范作用。

       現(xiàn)階段取得的數(shù)據(jù)令人振奮，但我們還可以從最新公布的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，CBP-201對(duì)AD癥狀改善的曲線在第16周并未見頂（見上文圖1），其藥效反應(yīng)數(shù)據(jù)曲線仍呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，這很有可能意味著隨著后續(xù)試驗(yàn)的深入展開，CBP-201的療效將會(huì)進(jìn)一步凸顯，更令人期待。

       除此之外，先前CBP-201國(guó)際臨床2期研究的數(shù)據(jù)提示Q4W的給藥方案同樣也顯示出了在皮膚清除率、疾病嚴(yán)重程度和瘙癢等方面的顯著改善。

       正在進(jìn)行的第二階段研究將評(píng)估CBP-201長(zhǎng)期療效，包括繼續(xù)當(dāng)前的每?jī)芍芤淮谓o藥方案(Q2W)以及更加方便的每四周一次給藥方案（Q4W），這也是十分值得期待的，有望進(jìn)一步提高AD患者的用藥依從性。而給藥頻率優(yōu)化正是AD藥物治療重要的未滿足需求之一，也是目前度普利尤單抗對(duì)于AD患者尚未批準(zhǔn)的給藥頻率。

       根據(jù)公司已發(fā)布的新聞稿，預(yù)計(jì)康乃德會(huì)在接下來幾個(gè)月積極尋求與CDE進(jìn)行溝通，探討如何盡快將產(chǎn)品成功推進(jìn)上市的事宜。

       CBP-201作為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)度前三甚至是me-better的產(chǎn)品，未來的市場(chǎng)潛力巨大。與國(guó)際上主要競(jìng)品相比，其關(guān)鍵數(shù)據(jù)也屬于第一梯隊(duì)（見下圖）。

       圖6. CBP-201與主流藥物療效對(duì)比（非頭對(duì)頭試驗(yàn)）

       度普利尤單抗2021年全球銷售額達(dá)60億美元級(jí)別，自2020年6月在中國(guó)上市，其2021年的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷量就達(dá)到了近3.2億元人民幣（藥渡銷量數(shù)據(jù)），市場(chǎng)前景廣闊。

       圖7. 度普利尤單抗全球銷售數(shù)據(jù)（百萬美元）

       參考度普利尤單抗在全球和中國(guó)都取得了優(yōu)異的銷售表現(xiàn)，也為CBP-201未來的商業(yè)化推廣起到了鋪墊的作用。

       CBP-201將憑借扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)得到更多醫(yī)患的認(rèn)可，借勢(shì)而上，甚至探索特有的差異化價(jià)值（比如可能的依從性改善）。

       當(dāng)前AD相關(guān)靶向新藥中國(guó)區(qū)權(quán)益的交易金額可達(dá)數(shù)億美金，CBP-201項(xiàng)目的商業(yè)價(jià)值也將隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累進(jìn)而繼續(xù)增值。

       小結(jié)

       想要達(dá)到國(guó)際一流水平，從藥物研發(fā)設(shè)計(jì)到臨床研究再到商業(yè)化等環(huán)節(jié)都面臨著更高的要求和挑戰(zhàn)，需要?jiǎng)?chuàng)新藥企業(yè)銳意進(jìn)取、不斷蛻變。

       以康乃德為代表的Leading biotech在趕超國(guó)際領(lǐng)先水平方面做出了積極的努力，偶遇暴風(fēng)勁雨不足為懼，守得云開，終見月明。

       康乃德憑借自主的創(chuàng)新研發(fā)平臺(tái)技術(shù)和過硬的產(chǎn)品力，在注冊(cè)申報(bào)和臨床開發(fā)等方面與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，逐步實(shí)現(xiàn)Biotech國(guó)際化，非常生動(dòng)地體現(xiàn)了從challenge the best到be the best的發(fā)展趨勢(shì)。

       參考資料：

       1、CBP-201 China Interim Data Release -Oct. 4 2022

       2、Connect Biopharma - Corporate Presentation - October 2022

       3、《Challenge the best-中國(guó)藥企挑戰(zhàn)國(guó)際一線系列》 基于國(guó)外專業(yè)機(jī)構(gòu)研報(bào)的深度解讀