在臨床實踐中，生物標志物的檢測有助于精準篩選潛在獲益人群，通過精準治療提升患者獲因此尋找到與藥物療效相關(guān)的生物標志物及合適的檢測方法至關(guān)重要。

       從某種層面而言，伴隨診斷是實現(xiàn)精準醫(yī)療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。國內(nèi)外伴隨診斷相關(guān)政策均鼓勵藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)同步申報^[1-2]。

       因而創(chuàng)新藥企和診斷公司的互動合作與生態(tài)共建是大趨勢，通過精準合作為解決新藥研發(fā)困境和臨床應用提供新的方向。

       那么，研發(fā)過程中的藥物與生物標志物檢測關(guān)系如何？如何實現(xiàn)新藥與伴隨診斷的上市雙贏？作為精準醫(yī)學的親歷者和推動者，泛生子首席商務官劉焰女士和默克中國研發(fā)中心轉(zhuǎn)化醫(yī)學部門負責人路洪先生為我們帶來了諸多有價值的觀點。本文擷取訪談精要如下。

       全程伴隨，精準指導

       生物標志物檢測是新藥研發(fā)的「指南針」

       Q1：在藥物研發(fā)全過程中，藥物與生物標志物檢測是什么關(guān)系？

       劉焰女士：

       生物標志物的研究是當前腫瘤藥物開發(fā)的重要技術(shù)手段之一，生物標志物的檢測在藥物研發(fā)過程中是全程伴隨的關(guān)系。從藥物研發(fā)、探索性研究、患者招募、多組學 Biomarker 的檢測，到藥物的伴隨注冊、生物標志物的檢測，覆蓋了藥物的全生命周期。

       藥企和診斷企業(yè)合作最深入的部分就是伴隨注冊，不僅有效地縮短了藥物研發(fā)的時間長度，有效地減少了藥物研發(fā)的總體成本，提高藥物上市的成功率，也為監(jiān)測疾病的進展、了解藥物的耐藥機制和下一輪的藥物研發(fā)提供了新的機會。

       檢測的靈敏度和特異性足夠高、技術(shù)足夠可靠和穩(wěn)定、注冊經(jīng)驗豐富，是藥企選擇合適的伴隨診斷合作伙伴的重要因素，同時也將有效助力新藥的研發(fā)。

       路洪先生：

       腫瘤的治療已經(jīng)進入了伴隨診斷和精準治療時代，精準醫(yī)療時代用藥的特點，就是根據(jù)基因組個體差異來指導用藥。因此，研發(fā)具有對特定基因組患者發(fā)揮選擇性作用的創(chuàng)新藥將是今后趨勢，也是藥企的使命。科學家們也一直在不斷探索個性化的精準治療方案，以便于可以大大提高腫瘤患者的存活率。

       診斷生物標志物可以檢測和識別癌癥及其復發(fā)，預后生物標志物可以對疾病的嚴重程度進行早期提示，而預測生物標志物又可以進一步幫助醫(yī)生選擇可能對患者最有效的治療方法。

       臨床實踐和藥物研發(fā)都離不開生物標志物作為「指南針」。生物標志物不僅在臨床實踐中廣泛應用，在抗腫瘤藥物研發(fā)中的價值也日益凸顯，彼此緊密相連，不可分割，已逐步成為抗腫瘤藥物研發(fā)過程中極為重要的、甚至是必不可少的一種研發(fā)工具。

       在藥物研發(fā)中，對患者腫瘤驅(qū)動因子特定生物標志物的測定，可以幫助設計具有針對性的靶向藥物，從而開發(fā)出針對這類患者的治療藥物，以獲得最大的安全治療效果。

       目前已經(jīng)有多個基于生物標志物篩選患者人群的抗腫瘤藥物獲批上市。研發(fā)經(jīng)驗表明，通過有效的生物標志物精準篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗成功率，同時還能避免獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全風險之中。

       Q2：藥企和診斷公司應如何進行「藥物-診斷（Rx-Dx）」合作開發(fā)的模式？生物標志物在腫瘤藥物臨床研發(fā)過程中有哪些意義？

       劉焰女士：

       在藥物研發(fā)的最早期階段就確定需要開發(fā)的伴隨診斷，將有助于兩者同時開發(fā)并同時進入市場。

       伴隨診斷的開發(fā)方法主要有同步（Co-development）、橋接（Bridging）、跟隨（Follow-on）三種。

       鼓勵伴隨診斷的企業(yè)和藥物研發(fā)的企業(yè)能夠密切合作，通過這種同步開發(fā)的方式可以更經(jīng)濟地實現(xiàn)伴隨診斷及其伴隨藥物的同時獲批，也就是 Co-approval。

       同時，新藥研發(fā)過程中同步進行的伴隨診斷的開發(fā)主要有三點考量因素：

       第一，應該盡早考慮伴隨診斷的策略在藥物和伴隨診斷開發(fā)中的一致性，至關(guān)重要。

       第二，應該盡早和伴隨診斷的合作伙伴來組建聯(lián)合開發(fā)團隊，進行充分的溝通。

       第三，以終為始的這種理念應該一以貫之，遵守四大監(jiān)管機構(gòu)的要求，是伴隨診斷共同開發(fā)的必要條件。

       路洪先生：

       生物標志物在臨床中廣泛用于診斷、療效評估和預后預測。生物標志物是能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預措施產(chǎn)生生物學效應的指標。

       因為生物標志物多來源于人體組織或體液，包括生理、生化、免疫、細胞和分子等水平的改變，因此生物標志物具有生物學的物質(zhì)性以及和人體生理病理關(guān)聯(lián)的計量性。

       這種計量的變化與患者的個體狀況緊密相關(guān)，可包括基因變異、蛋白受體異常表達或血液成分的變化等。因此，生物標志物的檢測對患者的篩查和診斷、提高靶向藥物開發(fā)的成功率、縮短開發(fā)時間極其重要。

       目標一致，優(yōu)勢互補

       推動藥物和伴隨診斷的可及性

       Q3：在藥物和伴隨診斷上市過程以及上市后的市場商業(yè)行為中，藥企和診斷公司如何實現(xiàn)互利共贏？

       劉焰女士：

       藥品的上市，從藥企的角度是期望能夠最大化患者的可及性和可負擔性。政策的支持是非常重要的，如果藥物能夠納入醫(yī)保，伴隨診斷也能夠納入醫(yī)保，這對于患者的可及性和可負擔性能夠提供非常有利的保障。同時作為補充的商業(yè)保險也會助力這種可支付性。通過伴隨診斷能夠精準地篩選恰當?shù)幕颊?，使其獲得更好的療效和安全性，同時節(jié)省醫(yī)保基金的使用，減少無效患者的使用。

       藥企和伴隨診斷在銷售渠道方面也是可以互補的，這樣可以不斷地提升臨床醫(yī)生和病理檢驗醫(yī)生對于精準治療的認知，共同為患者提供更好的服務。

       基因檢測對診斷、療效的評估、復發(fā)監(jiān)測方面都可以發(fā)揮作用，可以和藥企攜手助力患者的全程管理。

       路洪先生：

       藥企和診斷公司之間有共同的目標，也就是為患者開發(fā)出最 好的診斷方式和治療藥物。在藥物研發(fā)中，應盡早邀請診斷公司加入，完善研究方法，特別是與患者相關(guān)的入組標準，以此有助于后期的上市研究。

       期待伴隨診斷的檢測是高質(zhì)量的、技術(shù)是穩(wěn)定的、結(jié)果是是可靠的，這樣能夠在患者招募時就快速準確地尋找到入組患者，縮短入組時間，加快開發(fā)研究的進程。

       Q4：如何加強診斷公司和藥企之間的上市后互動和合作，推動生物標志物可及性的提升？

       劉焰女士：

       第一點，完善行業(yè)標準和規(guī)范。醫(yī)藥行業(yè)、體外診斷公司、政府監(jiān)管機構(gòu)、科學家、醫(yī)生和患者之間的共同合作，是促進伴隨診斷行業(yè)標準化、規(guī)范化的基礎(chǔ)。

       第二點，積極探索新模式。新的生物標志物不斷出現(xiàn)，篩選合適的患者與使用精準的藥物緊密相連，非常重要。無論是藥企還是診斷企業(yè)，自身都要堅持聚焦以科技創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展，加速優(yōu)化自身的技術(shù)平臺和產(chǎn)品，推動科研技術(shù)和臨床轉(zhuǎn)化的結(jié)合，以解決精準醫(yī)療中的難點和痛點為己任，選擇對患者具有針對性且性價比高的產(chǎn)品，使每個患者都能夠使用，而且能夠負擔得起。

       第三點，企業(yè)降本增效。期待靶向藥基因檢測能夠逐步納入醫(yī)保，同時在政策的推動下，能夠?qū)崿F(xiàn)藥品費用的減負，以及基因檢測費用的減負。這樣可以極大地助力解決創(chuàng)新藥械在市場準入中面臨的可及性和可負擔性等難題，能夠真正使包括基因檢測在內(nèi)的高新技術(shù)走進尋常百姓家。

       路洪先生：

       藥品和診斷公司的開發(fā)注冊是相輔相成，在注冊過程當中應該保持溝通交流，加強合作。如果伴隨診斷和藥物能夠同時獲批上市，這對于雙方來說都是最 好的，使患者可以更快受益。新藥研發(fā)與伴隨診斷的攜手同行，能夠優(yōu)勢互補、互利共贏，助力新藥加速研發(fā)，推進腫瘤精準治療的進一步發(fā)展，最終造福于患者。

       僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考

       參考文獻：

       [1]. Principles for Codevelopment of an 2 In Vitro Companion Diagnostic 3 Device with a Therapeutic Product（https://www.fda.gov/media/99030/download）Accessed December 8, 2022.

       [2].與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則 [OL].國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.（2022-6-28）. [2022-12-8]. https://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20220711100756101.html.