肥胖作為一個全球問題，目前全世界肥胖率大約為38%。根據中國疾控中心5年發(fā)布一次的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》2020版數據，我國成人的肥胖率為16.4%；6-17歲、6歲以下兒童超重/肥胖率分別達到19%和10.4%。因此，對于超重和肥胖患者的體重控制成為迫切的臨床需求。

       GLP-1（胰高血糖素樣肽1）藥物在減重領域的探索一直備受市場期待。GLP-1是一種多肽 類激素，主要由腸道L細胞分泌。其受體GLP-1R在胰 腺中主要表達在胰島β細胞中，此外還廣泛表達在胃、小腸、心臟等組織，結合GLP-1被激活后，能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，激活GLP-1R還能夠延緩胃排空并抑制食欲。因此，GLP-1R激動劑（GLP-1RA）被廣泛用于2型糖尿病及肥胖的治療過程中。

GLP-1分泌關系圖

來源：Wikipedia

       近期以來，圍繞GLP-1的減肥藥物好消息不斷。禮來、諾和諾德、勃林格殷格翰、輝瑞、信達接連公布最新研究進展，減重市場硝煙四起。

       禮來&諾和諾德

       你追我趕，交戰(zhàn)已久

       在GLP-1賽道，禮來和諾和諾德兩家公司交戰(zhàn)已久，均有多款藥物獲批。但在減重領域，目前僅有諾和諾德的兩款GLP-1產品獲批，分別是利拉魯肽和司美格魯肽。其中利拉魯肽是第一代GLP-1減肥藥，于2014年獲FDA批準減肥適應癥，需每天注射一次。司美格魯肽是第二代GLP-1減肥藥，也是目前廣受歡迎的減肥產品，只需每周給藥一次，減重效果也更強。臨床研究顯示，在每周1次皮下注射司美格魯肽治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時減重17~18%。2021年，司美格魯肽的減肥適應癥獲FDA批準上市，市場放量迅速。據諾和諾德財報，2022年司美格魯肽的全球銷售額為109億美元。

       不過司美格魯肽很快迎來了勁敵——禮來的Tirzepatide，這是一款GIPR/GLP-1R雙重激動劑。GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）也是一種腸道分泌的激素，可減少攝食量并增加能量消耗，因此可減輕體重。Tirzepatide通過抑制胰高血糖素的分泌和以葡萄糖依賴的方式，增加胰島素分泌，延緩胃排空，可對葡萄糖水平和體重產生更大影響。2022年5月，Tirzepatide獲FDA批準上市，用于成人2型糖尿病的治療。同年10月份，FDA授予Tirzepatide用于成人肥胖的快速通道指定。

       在減重方面，在與司美格魯肽的頭對頭試驗中，Tirzepatide三個不同劑量組（5mg、10mg、15mg）的患者，體重分別下降了8.5%、11%、13.1%，而對照組司美格魯肽的患者體重僅下降了6.7%，Tirzepatide完勝。

       在市場表現方面，Tirzepatide在2022年上市后不到9個月的時間銷售額達4.83億美元。2023年第一季度，Tirzepatide的銷售額已達5.68億美元，放量速度遠超司美格魯肽。

       另外，禮來還布局了GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動劑LY3437943，目前該藥已處于II期臨床階段。

       面對禮來的強勢攻擊，諾和諾德于近日放了大招。5月22日，諾和諾德公布了口服版司美格魯肽用于減重的III期臨床試驗OASIS 1的結果。

       OASIS 1是一項為期68周的療效和安全性試驗，共納入667例患有肥胖/超重并伴有至少一種合并癥的成年人，患者隨機分為兩組，分別為口服司美格魯肽50mg劑量組和安慰劑組。

       結果顯示，口服司美格魯肽在第68周時具有統計學意義和更好的體重減輕，達到了其主要終點。平均基線體重為105.4公斤，治療組在68周實現了17.4%的減重效果，而安慰劑組則為1.8%；此外，89.2%的口服司美格魯肽組患者在68周時體重減輕≥5%，而安慰劑組僅24.5%。

       盡管口服版司美格魯肽的療效十分令人滿意。不過與Tirzepatide相比，仍有差距。根據禮來此前公布的數據，Tirzepatide 72周減重22.5%，與口服版司美格魯肽相比，絕 對值高了5.1%，按105kg的基線估算，口服版本司美格魯肽和Tirzepatide減肥差距達到11斤。

       患者是選擇每周注射一次，多掉11斤肉；還是不用打針，只需要每日口服藥物，少減掉11斤肉，仍需要市場給出答案。

       在口服GLP-1RA領域，禮來緊隨其后。同樣在5月22日，禮來宣布，其口服GLP-1RA藥物Orforglipron（LY3502970）進入III期臨床試驗，旨在評估每日1次口服 Orforglipron用于治療伴有體重相關合并癥的成人肥胖或超重患者的療效和安全性。

       在禮來和諾和諾德你追我趕、兩強相爭的情況下，也吸引了越來越多的藥企關注這一領域。

       群雄逐鹿，只為分一杯羹

       還是在5月22日，輝瑞的GLP-1受體激動劑Danuglipron也有了新進展。Danuglipron是輝瑞開發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA。具有多種潛在優(yōu)點，能夠實現血糖和體重的有效控制、耐受性良好、口服劑型方便使用、生物利用度高等。其IIb期臨床數據于5月22日發(fā)表在JAMA期刊上。

       研究共納入411例2型糖尿病患者，分成5個劑量組：2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg，均為每天兩次，以及安慰劑組。經過16周治療，相對于安慰劑組，80mg、120mg劑量組的Hb1Ac分別下降0.94%、1.16%，體重分別降低2.04kg和4.17kg。耐受性總體良好，但有相當部分患者因為副作用停止給藥。

       輝瑞公司同時還在開發(fā)另一款口服GLP-1R激動劑PF-07081532，在Danuglipron基礎上優(yōu)化的PF-07081532具有更長的半衰期，支持每日一次口服使用。

       除輝瑞外，5月10日，勃林格殷格翰（BI）和Zealand Pharma共同宣布了其減肥候選藥物BI 456906的臨床II研究數據。BI 456906是一款新型GCGR/GLP-1R雙重激動劑，旨在通過將 GLP-1受體活性引入胰高血糖素氨基酸序列，來同時激活胰高血糖素受體和 GLP-1受體。

       研究顯示，BI 456906在針對非2型糖尿病肥胖或超重人群的臨床II期劑量探索試驗中達到了主要終點，注射維持劑量46周后，受試者體重減輕了14.9%。更多數據顯示，維持注射劑量，受試者體重減輕的幅度會更大。相關數據將會在美國糖尿病協會第83屆科學會議上公布。

       同臺競技，誰是最強減肥藥？

       據《2022年藥品市場生命周期研究之GLP-1RA篇》報告預測，2022年到2030年，中國GLP-1RA市場規(guī)模將從56億元增長至158億元，復合增速14%。巨大的市場潛力吸引了國內眾多藥企入局GLP-1減肥藥領域。

       5月11日，信達宣布，其與禮來共同推進的瑪仕度肽（Mazdutide），在中國肥胖受試者中開展的II期臨床研究達到主要研究終點?，斒硕入氖且豢钗该谒嵴{節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），允許每周給藥一次。其作用是通過GLP-1R和GCGR的結合和激活介導的，與OXM具有相似作用機制，可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。

       在Ib期臨床研究中，瑪仕度肽滴定至9mg用藥12周后，體重降幅可達11.7%，并具有良好的安全性特征。在此次公布的II期研究中，瑪仕度肽9mg在中國肥胖受試者中的減重療效優(yōu)于安慰劑。治療24周后，瑪仕度肽9mg組體重較基線的平均百分比變化與安慰劑組的差值達-15.4%（P<0.0001）；體重較基線的平均變化與安慰劑組差值為-14.7 kg（P<0.0001）；同時，瑪仕度肽9mg組分別有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受試者體重較基線下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰劑組無受試者體重降幅達到5%及以上。

       信達表示，預計在2023年末至2024年初將提交瑪仕度肽上市申請，后續(xù)還將啟動9mg方案的III期臨床研究。不同劑量方案，將為中國肥胖癥群體提供更個性化、更適用的治療方案。

       除信達外，國內在這一領域走在前頭的還有華東醫(yī)藥。2022年7月，華東醫(yī)藥申報的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得受理；另外還布局了司美格魯肽，并率先對諾和諾德發(fā)起專利挑戰(zhàn)。除華東醫(yī)藥外，國內布局利拉魯肽注射液仿制藥的廠家還有江蘇萬邦生化、愛美客等；布局司美格魯肽的有九源基因等。創(chuàng)新藥方面，仁會生物的貝那魯肽注射液針對肥胖適應癥已提出上市申請；恒瑞醫(yī)藥的諾利糖肽處于II期臨床。圍繞GLP-1口服藥物布局的還有信立泰、銳格醫(yī)藥等。

       從2005年，阿斯利康的艾塞那肽首次獲批用于治療2型糖尿病，開啟了GLP-1藥物新紀元。此后隨著研究深入，研究者們發(fā)現GLP-1除了調節(jié)血糖外，還有減重、心血管保護等作用，一些玩家甚至開始將GLP-1RA的適應癥拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病等神經退行性疾病領域。如今，GLP-1藥物市場規(guī)模高達千億美金，其火爆已席卷全球，在這場肥胖癥戰(zhàn)役中，先發(fā)優(yōu)勢似乎顯得不是那么重要，而只有那些兼顧依從性和療效的產品才能奪得戰(zhàn)略至高點。隨著藥物的發(fā)展，雙靶點、多靶點、長效制劑、口服制劑將成為未來開發(fā)的主流。不過從目前的迭代頻率來看，誰是最強減肥藥的懸念，或將一直存在。

       參考信息

       1.黃世杰.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗獲得陽性結果[J].國際藥學研究雜志,2014,41(4):428-428.

       2.Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. 05. 2023.

       3.Weight loss field expands as Pfizer's oral GLP-1 gathers comparisons to Novo's Wegovy in PhII data. Retrieved May 23, 2023, from https://endpts.com/pfizers-oral-glp-1-shows-weight-loss-potential-in-new-phii-data/.

       4.http://cn.innoventbio.com/#/news/485.

       5.https://www.boehringer-ingelheim.com/bi-456909-glp1/gcgr-agonist-0.