隨著司美格魯肽的火爆出圈，GLP-1R成為了藥企爭先研發(fā)的“明星靶點”。
近日，Nature、Cell兩大頂級期刊雙雙發(fā)表減肥新機制研究結果，“GDF15”似乎也成了學術圈的心頭愛。
企業(yè)不多、實力強勁
GDF15靶點在研/上市分析
目前，全球范圍內尚未有針對GDF15靶點的新藥獲批上市，處于臨床階段的藥物數(shù)量也較少。
經(jīng)藥智咨詢分析統(tǒng)計，目前全球有10款GDF15靶點藥物進入臨床試驗階段，其中輝瑞、CatalYm GmbH及阿斯利康的3款已進入臨床2期，其適應癥均為腫瘤相關。
其余7款均處于臨床1期，在這7款中有5款藥物開展的適應癥為肥胖，研究機構包括強生、諾和諾德及NGM Biopharmaceuticals Inc等公司。
表1 GDF15靶點全球在研情況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
GDF15靶點是何方神圣？
GDF15（Growth differentiation factor 15，生長分化因子15）是一種內分泌激素，是TGF-β超家族成員，主要參與器官生長、分化、發(fā)育及細胞修復。GDF15在肝 臟和腎 臟中高度表達，并在線粒體毒素和內質網(wǎng)應激的所有細胞類型中被誘導，最初被確定為巨噬細胞和癌細胞分泌的可溶性因子，后來被證明可誘導惡病質并保護小鼠免受肥胖和胰島素抵抗[1]。
大量研究表明，GDF15水平升高與心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、內皮功能障礙，以及肥胖癥、糖尿病、癌癥、惡液質等有關[2]。
2017年相關研究人員報道GDF15通過抑制食欲降低體重。
2019年加拿大Dr.Gregory Steinberg課題組和英國Dr.Stephen O’Rahilly課題組分別在Nature Metabolism和Nature上同時闡述了GDF15調節(jié)****通過抑制食欲達到減肥作用。
2020年Wang D.等人在Nature Reviews Endocrinology綜述了GDF15的生物學作用，其可以降低體重、改善胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝（NAFLD）[3-5]。
GDF15的減肥機制
2023年6月28日，Nature雜志發(fā)表了一篇關于GDF15減肥機制的文章，該論文題目為：“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”，論文作者為麥克馬斯特大學的博士后王冬冬及其研究團隊。
這項研究發(fā)現(xiàn)了在節(jié)食過程中促進減肥、保持能量燃燒和避免體重反彈的一個關鍵機制：GDF15在抑制食欲的同時，通過增強肌肉能量消耗減輕了適應性產(chǎn)熱效應（“適應性產(chǎn)熱”又稱“代謝適應性”，是指隨著體重減輕，身體為了應對能量攝入的減少，其能量消耗會進入“節(jié)能模式”，新陳代謝速度減緩，體重下降速度也隨之減慢），導致了與單純熱量限制相比更大的體重減輕和非酒精性脂肪肝的改善。
進一步的研究證實了GDF15的持續(xù)減重能力與肌肉有關。
通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，GDF15上調了肌肉中的鈣釋放。肌肉細胞通過徒勞循環(huán)來消耗鈣，并在這個過程中釋放能量（讓鈣恢復控制這一過程需要更多的ATP，也即需要燃燒更多的卡路里），進而阻止了節(jié)食期間發(fā)生的新陳代謝減慢[1]。
圖1 連接GDF15與GFRAL和腎上腺素能受體的生物回路的機制圖，以在熱量限制期間維持肌肉的能量消耗
圖片來源：參考文獻
2023年7月10日，澳大利亞新南威爾士大學的研究人員在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：“GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway”的文章。
該文章揭示GDF15能通過瘦素通路增強對肥胖小鼠的體重和脂肪減少作用，后腦（hindbrain）中的瘦素信號通路增強了GDF15的代謝作用。GDF15通過膠質源性神經(jīng)營養(yǎng)因子α樣受體（GFRAL）在后腦極后區(qū)（AP）和孤束核（NTS）中調節(jié)其厭食作用，GDF15可能與其他在肥胖中升高的食欲調節(jié)因子相互作用，例如瘦素（leptin）。
瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，當動物體的體脂減少或饑餓時，血清中瘦素的含量會明顯下降，從而激發(fā)覓食行為，同時降低自身能量消耗。而當體脂增加時，血清中瘦素含量會升高，進而抑制進食并且加速新陳代謝。
圖2 GDF15與瘦素作用機制圖
圖片來源：參考文獻
該研究進一步證明了GDF15與瘦素之間的這種相互作用是由于兩條通路之間的突觸連接，表達GFRAL和表達瘦素受體的神經(jīng)元之間存在廣泛連接，孤束核（NTS）中瘦素受體的敲低可以減少GDF15介導的極后區(qū)（AP）神經(jīng)元的激活[6]。
國外頂級期刊頻頻發(fā)文，似乎是在提示我們：GDF15或將是下一個“GLP-1R”。
結 語
整體來看，進行GDF15靶點藥物研發(fā)的企業(yè)不多，但競爭對手實力強勁，多為制藥巨頭。
值得一提的是，目前搜集到強生及北京質肽生物已有2款“GDF15”+“GLP-1R”雙靶點藥物在進行臨床前研究（CIN-209、ZT007注射劑），若后續(xù)GDF15靶點藥物對于肥胖患者的療效顯著，GDF15+GLP-1R雙靶點藥物或將是未來減肥藥的研究方向。
參考文獻
[1]Wang D,Townsend LK,DesOrmeaux GJ,et al.GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle.Nature.2023;10.1038/s41586-023-06249-4.
[2]https://www.163.com/dy/article/GOCVTJ850552DUJF.html.
[3]Day,E.A.et al.Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss.Nat Metab 1,1202-1208,doi:10.1038/s42255-019-0146-4(2019).
[4]Coll,A.P.et al.GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance.Nature 578,444-448,doi:10.1038/s41586-019-1911-y(2020).
[5]Wang,D.et al.GDF15:emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease.Nat Rev Endocrinol 17,592-607,doi:10.1038/s41574-021-00529-7(2021).
[6]Samuel N.Breit,Rakesh Manandhar,Hong-Ping Zhang,Michelle Lee-Ng,David A.Brown,Vicky Wang-Wei Tsai.GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway.Cell Metabolism.Issue&Volume:2023-07-10.
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