近期，美國注射劑協(xié)會（PDA）發(fā)布了第91號技術報告《Post-Approval Change Management and lmplementation for Biologics and Pharmaceutical Drug Products -- A User's Guide》（生物制品和藥品批準后變更管理和實施--用戶指南）。生物制品和藥品上市后變更管理是藥品生命周期管理的重要組成部分，高效的藥品變更監(jiān)管不僅對保證藥品質量及安全可及具有重要意義，而且能夠有效節(jié)約監(jiān)管機構和企業(yè)的資源。PDA TRA91為藥品上市后變更管理提供了新的實現(xiàn)方法和監(jiān)管工具。這是2023年8月25日國家藥監(jiān)局宣布適用ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會指導原則的公告后又一可以參考的藥品上市后變更管理新規(guī)。筆者第一時間為大家導讀PDA的第91號技術報告，希望能夠幫助到大家，如翻譯或解讀有不當之處，歡迎批評指正。
一、PDA TR91《生物制品和藥品批準后變更管理和實施--用戶指南》編制背景和適用范圍
當前，世界各國對藥品批準后變更（PAC）流程的復雜性和獲得批準所需的時間給行業(yè)在努力實施必要的變更和注重持續(xù)改進時帶來了挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計報道需要全球批準的PAC獲得批準可能需要2到5年，從原始提交開始需要的時間可能從6個月到幾年不等，這取決于管轄權和審查途徑。對于新產(chǎn)品，在初始提交時商業(yè)流程或產(chǎn)品數(shù)據(jù)的數(shù)量是有限的，這個時間可能會顯著影響在更多數(shù)據(jù)可用時實施必要流程改進的能力。在特定情況下，當需要進行更改以確保產(chǎn)品保持安全、有效、高質量或基于高產(chǎn)品需求提供額外的能力時，全球批準時間可能導致藥品短缺。目前實施變革的監(jiān)管途徑是高度復雜的。對于一個產(chǎn)品獲得許可的每個司法管轄區(qū)，各自的監(jiān)管機構代表。
適用范圍：本技術報告中的信息集中于化學、制造和控制（CMC）變化，這些變化可以應用于小分子和大分子藥品的藥品批準后變更（PAC）。
二、PDA TR91和ICH Q12有什么不同點
2019年11月，國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）在新加坡召開會議中宣布，藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》（Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management）及其附件在指導原則協(xié)調(diào)過程的第四階段獲得監(jiān)管成員采納。ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》聚焦于藥品生命周期的商業(yè)生產(chǎn)階段，針對藥品上市后變更提出了變更分類管理、既定條件（ECs）、批準后變更管理方案（PACMP）、產(chǎn)品生命周期管理文件（PLCM）等多個管理工具，鼓勵基于變更對產(chǎn)品質量的影響進行差別管理，是基于風險的藥物開發(fā)與監(jiān)管理念在產(chǎn)品上市后階段的延續(xù)。
本技術報告擴展了改進PAC管理的最新概念和工具，如ICHQ12中所述。它為制藥業(yè)提供了一個實用的指南，說明如何在有效的藥品質量體系（PQ）的框架內(nèi)并與ICH質量指南相一致，實施PACS。它認識到監(jiān)管機構之間的全球協(xié)調(diào)程度有限對PAC帶來的挑戰(zhàn)，并試圖就行業(yè)如何與監(jiān)管機構合作改進這一領域的工作提供一些見解。盡管TR-91與ICHQ12一致，但它也為非ICH地區(qū)提供了指南。它建議了如何實施ICHQ12中所述的工具，并提供了概念的例子，以促進行業(yè)對PAC的理解。PDA TR91和ICH Q12主要章節(jié)對照如下表：
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ICHQ12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》正文目錄 |
PDA TR91《生物制品和藥品批準后變更管理和實施——用戶指南》目錄 |
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1.引言 |
1.0介紹 |
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1.1目的 |
1.1目的 |
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1.2范圍 |
1.2范圍 |
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1.3ICHQ12監(jiān)管工具和實現(xiàn)方法 |
2.0術語表 |
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2批準后CMC變更的分類 |
2.1術語 |
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3既定條件（ECs) |
2.2縮寫 |
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3.1介紹 |
3.0的背景 |
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3.2監(jiān)管提交中的ECs |
4.0面向PAC管理的藥品質量體系的關鍵要素 |
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3.2.1ECs的定義 |
4.1管理評審 |
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3.2.2申報資料中的ECs |
4.2 CAPA |
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3.2.3ECs的確認 |
4.3變更管理 |
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3.2.3.1生產(chǎn)過程中EC的確認 |
4.4工藝性能和產(chǎn)品質量監(jiān)控 |
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3.2.3.2分析方法中ECs的確認 |
4.5質量風險管理和知識管理 |
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3.2.4ECs的修訂 |
5.0 PAC過程工具，以增強監(jiān)管的靈活性 |
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3.3角色和職責 |
5.1既定條件 |
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4批準后變更管理方案（PACMP) |
5.1.1背景 |
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4.1PACMP的定義 |
5.1.2ECs定義的好處 |
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4.2PACMP的申請 |
5.1.3ECs與非ECs的變更管理 |
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4.3PACMP的要素 |
5.2審批后的變更管理協(xié)議 |
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4.4已批準PACMP的修訂 |
5.3產(chǎn)品生命周期管理 |
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4.5PACMPs的類型 |
6.0全球生命周期和PAC管理 |
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5產(chǎn)品生命周期管理（PLCM）文件 |
6.1ICH區(qū)域 |
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5.1PLCM文件：范圍 |
6.2非ICH區(qū)域 |
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5.2PLCM文件的提交 |
7.0傳統(tǒng)銷售的產(chǎn)品和ICHQ12 |
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5.3PLCM文件的維護 |
8.0關于協(xié)調(diào)工作的建議（變更分類） |
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5.4PLCM文件的格式和位置 |
8.1變更批準的統(tǒng)一定義和一致要求 |
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6藥品質量體系（PQS）和變更管理 |
8.2 ICH地區(qū)PAC的相互承認和一致的回顧時間 |
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6.1PQS的一般性考慮 |
9.0結論 |
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6.2供應鏈和產(chǎn)品生命周期中的變更管理 |
10.0參考文獻 |
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7監(jiān)管審評和檢查的關系 |
11.0附錄1：用基于PCR的快速檢測方法取代傳統(tǒng)的不定源檢測方法 |
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8批準后頻繁CMC變更的結構化方法 |
12.0附錄2：一種新的無菌隔離系統(tǒng)的介紹 |
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9支持CMC變更評價的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)方法 |
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10術語表 |
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11參考文件 |
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附錄1：包含ECs的CTD章節(jié) |
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附錄2：變更管理的原則 |
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ICHQ12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》附件目錄 |
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附件I：例證 |
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附件IA：生產(chǎn)工藝中既定條件的確認-化學藥品 |
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附件IB：生產(chǎn)工藝中既定條件的確認-生物制品 |
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附件IC：確認分析方法的既定條件 |
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附件ID：PACMP示例1 |
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附件IE：PACMP示例2 |
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附件IF：產(chǎn)品生命周期管理文件－說明性示例 |
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附件II：分析方法變更的結構化方法 |
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參考文獻
[1] ICH、PDA、NMPA、CDE等網(wǎng)站
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