同質化是當下藥企不得不面臨的挑戰(zhàn)，打造差異化優(yōu)勢已經成為重要課題。
差異化競爭優(yōu)勢的建立，不僅考驗藥企是否具備差異化選取項目的前瞻性戰(zhàn)略目光，還考驗臨床試驗推進的質量和效率。
本文將從多個角度出發(fā)，分析創(chuàng)新藥企是如何構筑差異化優(yōu)勢以及帶來的啟示。
啟示一
同一靶點的不同差異化策略
在各個熱門靶點中，同質化競爭最為顯著的莫過于PD-1/PD-L1。
截至2023年上半年，國內已有15款PD-1/PD-L1產品獲批上市，其中以具備廣譜高效抗癌效果的PD-1產品居多，在研管線數(shù)量更是不計其數(shù)。
盡管市場競爭激烈，但“全球藥王”K藥的商業(yè)化成功，證明了針對同一靶點采取不同差異化策略的可行性，即通過搶占大適應癥、廣泛布局新適應癥、開展聯(lián)合用藥等方式持續(xù)延長PD-1的生命周期。
基于此，國產藥企一直在不斷拓展PD-1/PD-L1單抗的新適應癥（如小細胞肺癌、圍手術期），或者開發(fā)聯(lián)合療法（PD-1聯(lián)用化療、“PD-1+ADC”聯(lián)合療法）等。
例如，O藥、K藥都沒能拿下的小細胞肺癌適應癥，被復宏漢霖的斯魯利單抗（H藥）捷足先登了。
2023年1月，H藥聯(lián)合化療一線治療既往未經治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者獲NMPA批準上市，成為全球第一個在小細胞肺癌領域取得突破的PD-1單抗，高達15.4個月的中位OS刷新了一線小細胞肺癌總生存期紀錄，并于上半年實現(xiàn)銷售收入5.563億元。
百濟神州緊隨其后，替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類化療用于一線治療ES-SCLC患者的新適應癥上市許可申請于2023年10月17日獲NMPA受理。目前，替雷利珠單抗已在國內獲批11項適應癥。
另外，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批9個適應癥，為獲批適應癥和覆蓋瘤種數(shù)量領先的國產PD-1產品。
聯(lián)合療法方面，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）一線治療晚期肝細胞癌的適應癥于2023年1月在中國獲批，是中國 第一個獲批用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合，高達22.1個月的中位OS更是刷新了晚期肝癌一線治療總生存期紀錄，不僅獲得了FDA孤兒藥資格認定，還實現(xiàn)了超6億美元的授權出海。
在圍手術期適應癥方面，海外藥企已經有PD-1/PD-L1獲批多項圍手術期適應癥，目前尚無國產藥物獲批該類適應癥，但君實、信達和康方生物等已在開展多項III期臨床，涉及非細胞癌輔助、非小細胞肺癌新輔助和食管鱗癌新輔助等適應癥。
此外，君實、復宏漢霖和樂普生物等也在開展PD-1/PD-L1聯(lián)合ADC藥物的臨床試驗，其中君實的特瑞普利單抗聯(lián)用榮昌生物的HER2 ADC維迪西妥單抗治療尿路上皮癌，已經進入III期臨床試驗。
值得一提的是，在HER2 ADC領域中，維迪西妥單抗率先獲批尿路上皮癌，而不是扎堆于HER2陽性乳腺癌，也是差異化策略之舉。
另外，在PROTAC（靶向蛋白降解劑）領域，許多靶向AR的PROTAC多集中在市場空間更大的前列腺癌，而開拓藥業(yè)GT20029針對的適應癥卻為差異化且具備自身特色優(yōu)勢的雄激素性脫發(fā)、痤瘡領域。
啟示二
同一藥物類型不同靶點的差異化
自身免疫領域是僅次于腫瘤大市場的賽道，在歷年全球暢銷藥品TOP10榜單中經常占據(jù)重要席位。
當前自免相關藥物開發(fā)的熱點，主要圍繞銀屑病、特應性皮炎、強直性脊柱炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。但實際上，目前已發(fā)現(xiàn)的自免疾病與過敏性疾病約有160種，臨床仍存在大量未被滿足的患者需求。
從藥物類型看，治療自免疾病的生物藥主要分為TNF抑制劑和IL抑制劑。由于TNF-α抑制劑領域誕生了年銷售額超200億美元的“全球藥王”阿達木單抗（修美樂），加之專利到期后，全球藥企瘋狂涌入生物類似藥的研發(fā)，競爭激烈程度可想而知。
截至目前，國內已有7款阿達木單抗類似藥獲批上市，涉及百奧泰、復宏漢霖和神州細胞等，此外還有79款產品處于II期臨床及以后的開發(fā)階段。而且，大多數(shù)國產藥物已經獲批了跟阿修美樂同樣的適應癥，后續(xù)藥物想在TNF-α領域做出差異化，難度非常大。
另外，自免領域相關的重要靶點，還包括IL抑制劑類（如IL-4、IL-17、IL-23等白細胞介素種類），以及IgE、CD20、整合素家族等。
具體來看，目前國產藥企布局的IL抑制劑藥物類型，主要為IL-17和IL-23，兩者均已有4款藥物獲批上市。尤其是IL-17領域，國內進入臨床階段的管線至少已超過10款，其中智翔金泰、恒瑞醫(yī)藥已申報上市，競爭較為激烈。
不過，也有部分藥企在IL抑制劑領域布局了差異化管線。
例如，康諾亞前瞻性的布局了IL-4Rα靶向藥物CM310。在這一領域，目前全球僅有賽諾菲的度普利尤單抗獲批上市，在國內已獲批特應性皮炎。
從研發(fā)進度看，康諾亞CM310是中國進度最快的，其中針對中重度特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴有鼻息肉、過敏性鼻炎、中重度哮喘等4個大適應癥的臨床研究已經進入Ⅲ期臨床，先發(fā)優(yōu)勢顯著，并預計于2023年向CDE遞交中重度特應性皮炎適應癥的上市申請。
除此以外，還有不少藥企針對同一藥物類型采取不同靶點的差異化布局策略。
例如，在腫瘤治療中，不僅僅只有PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑，還有CD家族、BCMA、PSMA等過繼性細胞免疫治療。其中，已經有越來越多的免疫檢查點分子被發(fā)現(xiàn)，包括CTLA-4、TIGIT、LAG-3和B7-H3等都是全球有競爭力的差異化靶點，也是布局差異化管線的新思路。
在ADC藥物類型中，除了已經同質化嚴重的HER2 ADC以外，TROP2 ADC、HER3 ADC、B7-H4 ADC等差異化管線也在不斷萌芽。
啟示三
疾病領域、技術的差異化
除了上述兩種差異化策略以外，還有些藥企選擇避開大熱門的腫瘤領域，集中押注其他同樣具備市場前景的疾病領域。
例如，三生國健2023年4月將抗腫瘤項目和抗CD20單抗全部剝離給沈陽三生，實現(xiàn)了專注自身免疫賽道的戰(zhàn)略轉型，并布局了5款研發(fā)進度居于國內前列的在研自免產品，涉及IL-17A、IL-5、IL-4R、IL-1β和IL-33等自免疾病相關的重要靶點。
北?？党芍饕獙Ｗ⒂诤币姴☆I域，目前擁有14個具有可觀市場潛力的藥物資產組合，其中包括3種已獲批上市產品和11個在研藥物，均針對一些較普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應癥。
盡管股價表現(xiàn)不是特別理想，但近年來北?？党傻臓I業(yè)收入保持快速上升態(tài)勢，2019-2022年分別實現(xiàn)總營收為146.9萬元、1203.2萬元、3116.1萬元和7897.2萬元。
技術的差異化，在ADC領域最能體現(xiàn)。
此前，ADC藥物類型為單克隆抗體、連接子和小分子細胞毒素的設計結構而形成的單抗ADC，但為了進一步提升療效，雙抗ADC應運而生。
雙抗ADC相比單抗ADC的優(yōu)勢在于，不僅增強了殺傷效果、降低脫靶等引起的副作用，還能夠克服耐藥性、增強對腫瘤的殺傷力。但要研發(fā)雙抗ADC，必然需要技術平臺的支持。
在這方面，康寧杰瑞基于差異化定位，利用特有的糖基定點偶聯(lián)平臺開發(fā)了新型靶向HER2雙表位的ADC藥物JSKN003，采用KN026（HER2雙抗）作為彈頭，靶向HER2的兩個不同表位，毒素為定點偶聯(lián)，DAR=3-4。
JSKN003相比同類藥物具有更強的內吞活性和旁觀者效應以及更好的血清穩(wěn)定性，有效地擴大了治療窗。在HER2高表達和低表達細胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前，JSKN003正在澳大利亞和中國開展多項臨床研究，針對HER2低表達乳腺癌適應癥已在國內進入III期臨床階段。
四.結語
在同質化競爭激烈的時代，差異化優(yōu)勢是取得市場領先地位的關鍵。
但正如開頭所言，差異化優(yōu)勢的建立，不僅考驗藥企是否具備差異化選取項目的前瞻性戰(zhàn)略目光，還考驗臨床試驗推進的質量和效率。
“質量”，看的是臨床試驗的可靠性和準確性；“效率”，看的是臨床試驗的推進速度。兩者都是決定新藥研發(fā)能否成功的關鍵因素。
但與此同時，藥企在打造出差異化優(yōu)勢之后，還得建立獨特的銷售渠道，真正讓新藥獲得商業(yè)化變現(xiàn)、貢獻業(yè)績增長。
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