在關(guān)注新藥上市的同時(shí)，III期臨床失敗的案例也是醫(yī)藥領(lǐng)域值得關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容。如何正確解讀這些失敗的III期臨床結(jié)果也為將來(lái)的后續(xù)研究提供關(guān)鍵指導(dǎo)。

       • Relyvrio

       Amylyx Pharmaceuticals 的ALS（肌萎縮側(cè)索硬化癥）藥物Relyvrio曾經(jīng)給患者帶去巨大的希望，然而其上市后驗(yàn)證性研究的失敗也令這款興勃亡忽的藥物開(kāi)發(fā)蕭瑟落幕。

       Relyvrio 在2022 年憑借其II期臨床晦澀的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有些意外地獲得了FDA加速批準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)Amylyx 已向 FDA 保證，如果批準(zhǔn)后試驗(yàn)失敗，他們將主動(dòng)撤市。

       Relyvrio的失敗早有跡象，它的II期研究CENTAUR結(jié)果雖然獲得了統(tǒng)計(jì)上的顯著性，但臨床益處并不明顯。Relyvrio 的II 期 CENTAUR 研究使用ALSFRS-R評(píng)分系統(tǒng)作為對(duì)主要終點(diǎn)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，獲得了0.03的p值，效應(yīng)大小約為0.4?？紤]到基于小樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，這樣的結(jié)果并不能讓人完全心安。事實(shí)也驗(yàn)證了人們當(dāng)初的擔(dān)憂(yōu)，在規(guī)模大得多的 PHOENIX III期研究中，所有主要終點(diǎn)（與安慰劑相比，ALS 功能評(píng)定量表的改善）和次要終點(diǎn)（患者自我報(bào)告、呼吸功能、總體生存率等）均未達(dá)到。在報(bào)告III期結(jié)果之后幾周，Amylyx 就言出必行地將Relyvrio的加速批準(zhǔn)撤回，同時(shí)裁員70%。

       所幸的是，Relyvrio是一種"單純"的無(wú)效藥物，在安全性上并不存在問(wèn)題。然而其每年15.8萬(wàn)美元的標(biāo)價(jià)背后，是被行業(yè)內(nèi)部人戲謔為"還不如薄荷糖"的天價(jià)藥物，而且有效成分也是兩個(gè)結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單的小分子苯丁酸鈉和taurursodiol。Relyvrio的2023年銷(xiāo)售額為3.81億美元，純利潤(rùn)4900萬(wàn)美元。

       • Evobrutinib

       布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑已經(jīng)在腫瘤學(xué)產(chǎn)品領(lǐng)域獲得成功，Genentech 的 Rituxan 等藥物已經(jīng)重磅炸 彈加身。人們希望BTK抑制劑能夠在多發(fā)性硬化癥"樹(shù)上開(kāi)花"。這樣的愿景引發(fā)了一系列相關(guān)研發(fā)，催生了諸如賽諾菲2020 年37 億美元收購(gòu) Principia Biopharma 的交易。

       然而Merck KgaA的努力并沒(méi)有完成"摶扶搖而上"的理想，他們的BTK抑制劑候選藥物evobrutinib鯤鵬展翅的希望在兩項(xiàng)III期試驗(yàn) (evolutionRMS 1 和 evolutionRMS 2) 失敗面前嚴(yán)重受挫。這些研究將evobrutinib與賽諾菲的 Aubagio (teriflunomide) 進(jìn)行比較，但結(jié)果顯示，evobrutinib在減少?gòu)?fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的終點(diǎn)上不優(yōu)于對(duì)照藥物。Merck KgaA在公布結(jié)果的第二天，他們的股價(jià)在法蘭克福證券交易所中下跌 14%，創(chuàng) 2009 年以來(lái)最大跌幅，市值蒸發(fā)超過(guò) 50 億歐元。

       Jefferies的一位分析師在一份報(bào)告中指出，Merck KGaA的失敗可能是由于試驗(yàn)招募了更健康的患者，總體上復(fù)發(fā)率較低。Merck KGaA發(fā)布的結(jié)果顯示evobrutinib對(duì)復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥具有療效，但并不能減緩疾病進(jìn)展。BTK抑制劑在與Aubagio相比，要顯示出在年復(fù)發(fā)率(ARR)上的優(yōu)勢(shì)是比較困難的。關(guān)鍵原因在于evobrutinib的研究可能招募了基線(xiàn)復(fù)發(fā)較少或無(wú)癥狀病變的患者，無(wú)意中提高了閾值。隨著時(shí)間的推移，研究的納入標(biāo)準(zhǔn)變得不那么嚴(yán)格，研究人員可能傾向于招募"處于炎癥活動(dòng)閾值底端的患者"，而不是招募那些已經(jīng)在服用有效藥物且疾病程度較高的患者。這意味著入組evolutionRMS ½研究的多發(fā)性硬化癥患者群體可能更加健康。

       雖然evobrutinib已公布的III期數(shù)據(jù)不利，但這并不意味著這款候選藥的完結(jié)。從基本機(jī)制的角度來(lái)看，藥物必須真正滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)才能真正減緩多發(fā)性硬化癥癥狀。目前可用的多發(fā)性硬化癥藥物，例如單克隆抗體，很少能夠穿過(guò)血腦屏障并做到這一點(diǎn)。相比而言，小分子的BTK 抑制劑可以更容易地穿過(guò)血腦屏障， 因此evobrutinib緩解多發(fā)性硬化癥的希望依然存在，需要等待完全數(shù)據(jù)的公布。Evobrutinib輸?shù)袅艘粓?chǎng)戰(zhàn)役，但并沒(méi)有失去戰(zhàn)爭(zhēng)獲勝的希望。

       • Pimavanserin

       Acadia Pharmaceuticals 3月11日宣布，針對(duì)精神分裂癥陰性癥狀療法Pimavanserin（Nuplazid）的3期臨床試驗(yàn)ADVANCE-2未能達(dá)到主要終點(diǎn)。ADVANCE-2研究的主要終點(diǎn)是 NSA-16（陰性癥狀評(píng)估-16）總分從基線(xiàn)到第 26 周的變化。第26周治療組和安慰劑組的 NSA-16 評(píng)分變化分別為 -11.8% 和 -11.1%，治療效果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)顯著性。Nuplazid是一種非典型抗精神病藥，用于治療與帕金森病相關(guān)的精神病引起的幻覺(jué)和妄想，它是該適應(yīng)癥的唯一獲批藥物，于2016年4月29日獲得FDA的監(jiān)管審批。Acadia希望將其適應(yīng)癥擴(kuò)大到精神分裂癥，但其III期研究ADVANCE-2的數(shù)據(jù)顯示p值=0.48；效應(yīng)大?。–ohen's d）= 0.07，無(wú)論從統(tǒng)計(jì)角度還是實(shí)際療效角度來(lái)看都不具備顯著性。不僅p值從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度不顯著，而且效應(yīng)大小也顯示了這款藥物在實(shí)際療效上與安慰劑幾乎無(wú)異。

       • Olaparib（Lynparza）

       默沙東近期宣布了他們的PD-1療法Keytruda聯(lián)合PARP抑制劑Lynparza（olaparib）的III期KEYLYNK-006試驗(yàn)失敗。這款聯(lián)合療法作為一線(xiàn)療法針對(duì)轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究未能到達(dá)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。

       除此之外，默沙東在2023年12月還終止了Keytruda + Lynparza治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期研究。研究顯示，患者接受Keytruda + Lynparza治療，相對(duì)于Keytruda+安慰劑并沒(méi)有顯示出總生存期的改善，無(wú)進(jìn)展生存期也缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

       此前的2022年8月，默沙東宣布Keytruda的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到終點(diǎn)。一項(xiàng)研究使用的是Keytruda與衛(wèi)材的lenvatinib (Lenvima)的聯(lián)合療法，治療新診斷的肝癌。另一項(xiàng)失敗的III期研究是Keytruda + Lynparza 治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       • Enspryng

       3月21日，中外制藥公布了Enspryng（satralizumab-mwge）治療全身性重癥肌無(wú)力（gMG）的III期LUMINESCE研究結(jié)果。盡管其主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但研究結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期的臨床獲益水平。

       Enspryng 是一種白細(xì)胞介素 6 (IL-6) 受體拮抗劑，于 2020 年 8 月獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，用于治療抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗體呈陽(yáng)性的神經(jīng)和脊髓視神經(jīng)炎光譜障礙 (NMOSD) 成人患者。 隨后，2021年5月，satralizumab在中國(guó)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的藥物。中外制藥表示，全身性重癥肌無(wú)力的研究結(jié)果并不影響 Enspryng 在 NMOSD 患者中的使用。該公司還在開(kāi)發(fā) Enspryng 用于其他神經(jīng)自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

       如何審查臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

       主要終點(diǎn)是臨床試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估是否有效的第一結(jié)果。次要終點(diǎn)就是治療有效性的額外衡量標(biāo)準(zhǔn)。

       在評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)是否成功時(shí)，第一決策點(diǎn)是主要終點(diǎn)的p值。P 值是統(tǒng)計(jì)顯著性的度量。臨床研究中，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的閾值通常設(shè)定為0.05（5%），這是預(yù)設(shè)的顯著性水平 (significance level, α) 決定的。小于α的p值被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)顯著性，而大于它的p值則認(rèn)為不具統(tǒng)計(jì)顯著性。這是判斷臨床研究是否失敗的主要依據(jù)之一。如果主要終點(diǎn)的p值大于顯著性水平，那么臨床研究人員通常會(huì)去檢查次要終點(diǎn)的p值。如果次要終點(diǎn)的p值也大于顯著性水平的話(huà)，那么研究人員可能會(huì)有兩種選擇。一是宣告臨床研究的失敗，二是求諸spin。臨床研究結(jié)果的 spin指的是以一種不完全或者有偏見(jiàn)的方式呈現(xiàn)研究結(jié)果，使得研究結(jié)果看起來(lái)更加正面，以影響受眾的理解或者看法。這種做法可能會(huì)夸大結(jié)果的重要性或影響，或者試圖隱藏研究結(jié)果中的不利部分。

圖1. 從主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)p值定性臨床結(jié)果的decision tree。（圖片來(lái)源：STAT）

       當(dāng)主要終點(diǎn)未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性但次要終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)復(fù)雜的情況。如果研究者宣布其研究的治療方法有效，這種行為也有可能被視為SPIN的一種延申。

       需要強(qiáng)調(diào)的是，在解讀臨床數(shù)據(jù)時(shí)將p值奉為圭臬的做法也是一種常見(jiàn)的錯(cuò)誤。盡管p值決定統(tǒng)計(jì)顯著性，但不應(yīng)該一葉障目地完全憑借p值來(lái)解讀臨床試驗(yàn)。在現(xiàn)實(shí)世界中，p值達(dá)到了統(tǒng)計(jì)顯著性而被FDA否決的項(xiàng)目也并不罕見(jiàn)。FDA更重視的是臨床益處，即現(xiàn)實(shí)顯著性，而統(tǒng)計(jì)顯著性是另一個(gè)維度供參考的結(jié)果。

       如果單一終點(diǎn)未能達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)，采取復(fù)合終點(diǎn)（composite endpoint）是另一種spin的手段。例如，2001 年的一項(xiàng)試驗(yàn)將高血壓藥物irbesartan（一種血管緊張素受體拮抗劑）與安慰劑對(duì)糖尿病腎病患者進(jìn)行比較，其主要終點(diǎn)就是這樣一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)，包括死亡、終末期腎病、需要腎移植、一些心血管措施 ，以及血清肌酐水平增加（后者是腎功能血液生物標(biāo)志物，通常越低越好）。研究人員報(bào)告稱(chēng)，治療的主要復(fù)合終點(diǎn)（primary composite endpoint）風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于安慰劑降低了 20%，相對(duì)于對(duì)照藥物amlodipine (Norvasc) 治療的患者降低 23% ，對(duì)應(yīng)p 值分別為 0.02 和 0.006，滿(mǎn)足通常的統(tǒng)計(jì)顯著性。

       乍一看，這似乎是成功的：試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)。但當(dāng)你逐個(gè)檢查主要復(fù)合終點(diǎn)中的單項(xiàng)時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。

       Irbesartan血清肌酐增加的風(fēng)險(xiǎn)的確比安慰劑組低 33%（P=0.003），比amlodipine組低 37%（P<0.001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)降低并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于死亡率或心血管指標(biāo)也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著益處。導(dǎo)致Irbesartan"看上去很美"的因素只是肌酐一項(xiàng)。也就是說(shuō)，復(fù)合終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)顯著結(jié)果幾乎完全由血清肌酐水平這一項(xiàng)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)，而不是人們期望的真正臨床益處：即保持生命、不需要腎移植、避免終末期腎病。由于復(fù)合終點(diǎn)有可能將真正重要指標(biāo)的無(wú)效性隱介藏形，因此人們?cè)诿鎸?duì)這樣的終點(diǎn)解讀時(shí)一定需要謹(jǐn)慎對(duì)待。

       另外一個(gè)常見(jiàn)的臨床結(jié)果解讀誤區(qū)，是僅僅看重"相對(duì)優(yōu)勢(shì)"數(shù)據(jù)，而無(wú)視其絕 對(duì)效果。絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)以相對(duì)方式報(bào)告結(jié)果，即治療組與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療組相比。這在本質(zhì)上對(duì)于批準(zhǔn)新藥來(lái)說(shuō)并沒(méi)有問(wèn)題，但如果只關(guān)注相對(duì)療效而忽視絕 對(duì)效果的話(huà)，就可能導(dǎo)致"謬之千里"的似是而非。例如在 2003 年一項(xiàng)著名的大型研究中，研究者比較了兩種高血壓藥物，他們給一半的參與者服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE 抑制劑），另一半服用利尿劑，并計(jì)算了每個(gè)人在一段時(shí)間內(nèi)（中位數(shù)4.1年）經(jīng)歷了多少次中風(fēng)和其他高血壓相關(guān)事件。他們得出結(jié)論是，服用 ACE 抑制劑"似乎會(huì)帶來(lái)更好的結(jié)果"。臨床結(jié)果看起來(lái)可以支持這一結(jié)論：ACE 組每 100 名患者年（patient year, 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)，用于表示研究中患者在觀察期內(nèi)的累積時(shí)間總和）有 4.2 例中風(fēng)和其他"事件"，利尿劑組有 4.6 例，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了 11%。但11%在具體的環(huán)境中有多大的實(shí)際臨床益處？每 100 名"患者年"僅降低0.4 次不良事件是否具有實(shí)際顯著性？這意味著每名患者必須活到 250歲才能少發(fā)生一次中風(fēng)。相對(duì)于11%的"相對(duì)數(shù)據(jù)"，這個(gè)250年少一次（即千年少四回）的絕 對(duì)數(shù)據(jù)才是更值得關(guān)注的評(píng)估依據(jù)。

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