6月24日，丹擎醫(yī)藥（Danatlas Pharmaceuticals）宣布，該公司的PARG抑制劑DAT-2645片的新藥臨床試驗申請（IND）已經于近日獲得美國FDA批準。DAT-2645是丹擎醫(yī)藥自主研發(fā)的一種全新結構的、高選擇性的口服小分子PARG抑制劑。這也是中國首個獲FDA批準進入臨床的PARG抑制劑。
丹擎醫(yī)藥將在中國和美國開展多中心，開放標簽、劑量遞增和劑量擴展的1期臨床試驗，于2024年下半年啟動臨床試驗患者入組，用于評估DAT-2645單藥治療攜帶BRCA1/2功能缺失性突變和/或同源重組缺陷（HRD）的晚期或轉移性實體瘤患者的安全性和有效性。
據丹擎醫(yī)藥新聞稿介紹，DAT-2645通過合成致死的機制特異性地殺傷攜帶特定DNA損傷修復缺陷的腫瘤細胞，其適應癥包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、胃癌、結直腸癌等多種常見癌癥，并且有望拓展PARP抑制劑無效的適應癥和解決PARP抑制劑耐藥的痛點，具有潛在的“廣譜治療性”的臨床應用前景。
丹擎醫(yī)藥是一家致力于開發(fā)新一代腫瘤精準靶向治療藥物的創(chuàng)新驅動型公司，已重點研發(fā)3款DNA損傷修復通路中通過‘合成致死’機制作用靶點的新藥，除了PARG抑制劑，還包括了Polθ、WRN等靶點新藥，以解決婦科腫瘤、消化道腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤等實體瘤的無藥可治及臨床耐藥問題。
PARG：合成致死潛力新靶點
PARP家族由17名成員組成，控制多種細胞進程。在單鏈斷裂后，這些酶動員到受損位點并催化受體蛋白上支鏈PAR（poly(ADP-ribose)）的組裝，從而促進修復因子的募集。響應于DNA損傷和PARP1/2的激活，修復過程需要隨后的PAR鏈降解，分解過程由PARG（poly(ADP-ribose) glycohydrolase）進行，因此，PARP和PARG活性之間的平衡對于有效的DDR是必不可少的。鑒于PARP1/2是臨床驗證的靶標，PARG也與DDR密切相關，那么PARG可能是一種有吸引力的合成致死靶標。
聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）是一種對聚（ADP-核糖）（PARP）具有內切和外切糖苷酶活性的酶，可迅速降解PARP以釋放大量游離ADP-核糖。PARG通過在DNA損傷后水解PAR核糖鍵來逆轉PARP酶的作用，進而導致PARG缺陷細胞對DNA損傷劑的敏感性增加。因此，通過藥理學抑制PARG將破壞DNA損傷修復周期，最終將導致癌細胞死亡。
PARG抑制劑可抑制多種遺傳背景的癌細胞系的存活，相比于同源修復正常的細胞，同源修復缺陷的細胞對PARG抑制劑更加敏感；在機制上，PARG抑制劑與奧沙利鉑聯用還可以導致有害的多聚ADP核糖化修飾的存留，并增加切割后caspase 3的表達。
PARG小分子抑制劑入局者寥寥
迄今為止，全球尚無PARG抑制劑獲批上市。據不完全統(tǒng)計，全球僅有3款PARG抑制劑處于1期臨床階段，7款處于臨床前開發(fā)階段。全球開發(fā)最快的PARG抑制劑IDE161處于臨床1/2期研究，IDE161是一種強效的選擇性PARG抑制劑，具有中斷DNA損傷修復循環(huán)、促進癌細胞死亡的潛力。目前，1期臨床試驗NCT05787587正在測試該藥治療同源重組缺陷（HRD）的實體瘤患者，這些實體瘤包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、結腸癌等多種常見癌癥，因此該藥具有潛在的“廣譜治療性”。
FDA已授予IDE161兩項快速通道資格分別是：治療攜帶有BRCA1/2突變、對鉑類藥物耐藥、且之前接受過抗血管藥物和PARP抑制劑治療的晚期或轉移性卵巢癌成年患者和治療成年患者患有激素受體陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌，且這些患者需要攜帶BRCA1/2基因突變。
此外，由 858 Therapeutics公司開發(fā)的一款新型可逆的PARG抑制劑ETX-19477也于近日進入1期臨床。Clinicaltrials.gov網頁上信息顯示，ETX-19477正在進行一項由兩部分組成的開放標簽、多中心、劑量遞增和劑量擴展研究，旨在評估 ETX-19477 的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）、藥效學 （PDx） 和抗腫瘤活性，研究預計完成時間為2026年12月。
全球部分在研PARG小分子抑制劑
結語
自2014年首款合成致死靶點藥物PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）獲批上市到現在，合成致死靶點已經走過了第一個完整的十年。隨著生物技術手段的不斷突破，更多的合成致死靶點在被不斷發(fā)現。與 PARP 相反，PARG負責 PAR的分解代謝，從而負責釋放基因組中的 DNA 修復復合物。PARG也被驗證為癌癥治療的潛在DDR 靶點，PARG抑制劑有望在適應癥上與PARP抑制劑形成互補并解決PARP抑制劑的耐藥問題。目前放眼全球，PARG抑制劑布局者寥寥，整體競爭格局良好，期待更多國內藥企參與此靶點藥物研發(fā)競爭，在此藍海賽道搶占先發(fā)優(yōu)勢。
參考來源：
1.Gogola, E., Duarte, A.A., de Ruiter, J.R., Wiegant, W.W., Schmid, J.A., de Bruijn, R., James, D.I., Guerrero Llobet, S., Vis, D.J., et al. (2018). Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell 33, 1078–e12.
2. James, D.I., Smith, K.M., Jordan, A.M., Fairweather, E.E., Griffiths, L.A., Hamilton, N.S., Hitchin, J.R., Hutton, C.P., Jones, S., Kelly, P., et al. (2016). First-in-class chemical probes against poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibit DNA repair with differential pharmacology to olaparib. ACS Chem. Biol. 11, 3179–3190.
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