生物標志物是一個指標（indicator），用于評價正常生物學過程（normal biological processes）、致病過程（pathogenic processes）、對暴露或干預（exposure or intervention）措施的反應。
生物標志物定義
生物標志物是一個指標（indicator），用于評價正常生物學過程（normal biological processes）、致病過程（pathogenic processes）、對暴露或干預（exposure or intervention）措施的反應。 診斷生物標志物可以檢測或確認一種疾病或狀況的存在 ，或識別 一個患有該疾病亞型的個體 。這些生物標志物不僅可以用于識別疾病患者，還可以重新定義疾病的分類。 一種診斷性生物標志物，需要足夠的精度和可靠性。因此需要一種驗證方法 ，以確保生物標志物低成本、可靠、精確、可重復。通常情況下，檢測方法沒有得到驗證，會產(chǎn)生對生物標志物價值的誤導性假設。Steps in the evaluation framework for biomarkers（Experimental Biology and Medicine 2018; 243）
驗證的復雜性可以從肌鈣蛋白的使用中看出。作為診斷急性心肌梗死的重要生物標志物，肌鈣蛋白的各種檢測方法操作差異很大，特別是在下限閾值下 ，錯誤分類可能導致治療措施的重大偏差。當肌鈣蛋白的小幅度升高發(fā)生在以前無法檢測到的水平時，其臨床后果尚不清楚。 如果診斷性生物標志物超越一般應用，如轉(zhuǎn)移到前瞻性研究或臨床實踐，則必須密切關注使用的背景。 診斷性生物標志物在一組臨床情況下有價值，但在另一種情況下可能具有誤導性。例如：在胰腺癌或卵巢癌等低流行疾病 中，新的診斷在心理上是毀滅性的或檢測是侵入性，生物標志物必須有非常低的假陽性率 。另一方面，在篩查高血壓或高脂血癥，重復評估風險很少，較高的假陽性率是可以容忍的，關注的重點可能是假陰性率。 此外，決策閾值和臨床效用正成為評估生物標志物在臨床應用中價值的重要措施。 當生物標志物可以連續(xù)測量，以評估疾病（暴露于醫(yī)療產(chǎn)品或環(huán)境制劑下），用于評估醫(yī)療產(chǎn)品或生物制劑的效果時，它是一種監(jiān)測生物標志物。 監(jiān)測標志物是一個寬泛的概念，因此其他類別的生物標記物有重疊。 監(jiān)測生物標志物在臨床護理 中具有重要價值。當治療血壓或使用低密度脂蛋白(LDL)降膽固醇藥物時，會監(jiān)測血壓或低密度脂蛋白膽固醇水平。同樣，當治療HIV病毒感染時，會監(jiān)測CD4計數(shù)。 臨床應用的監(jiān)測需要是直觀的，但生物標志物的變化與臨床過程和決策是復雜的，而且往往不像理想的那么精確。 例如，血紅蛋白(Hb)A1C、血壓、和LDL膽固醇的測量是可逆的。另外測試間隔時間和持續(xù)時間，需要足夠的經(jīng)驗積累。許多在臨床實踐中常規(guī)使用的生物標志物具有非常不精確的操作特征，因此需結(jié)合臨床“格式塔(Gestalt)”和“臨床判斷”。 當醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā) 時，生物標志物的變化通常被用來決定是否已經(jīng)達到關鍵閾值，開發(fā)者借此得出結(jié)論，靶點是否足夠值得繼續(xù)開發(fā) 。 監(jiān)測生物標志物對于確保 人類研究參與者的安全 也很重要。例如，可能具有肝毒性的藥物的安全性閾值通過肝功能的連續(xù)監(jiān)測，心血管事件通過使用連續(xù)的肌鈣蛋白來測量。 監(jiān)測生物標志物也有助于測量藥效學 效應、檢測治療反應的早期證據(jù) ，以及檢測疾病或治療的并發(fā)癥 。 許多研究人員和臨床醫(yī)生持有一個不變的信念，即生物標志物結(jié)果的變化 是衡量患者或人群藥物有效的標準。然而，在許多情況下，實際的測量結(jié)果，而不是變化 ，是臨床結(jié)果的最佳預測因素，即使變化是監(jiān)測治療本身是否有效的最佳方法。例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑可能導致血清肌酐和/或鉀的升高，這提供了一種藥物效果的測量方法。然而，對患者或研究參與者的風險主要由實測的肌酐或鉀絕對水平?jīng)Q定的，而不是鉀水平的變化。 當生物標志物的水平隨著醫(yī)療產(chǎn)品或環(huán)境制劑使用而發(fā)生變化時，它可以被稱為藥效學/反應生物標志物。 這種類型的生物標志物在臨床實踐 和早期藥物開發(fā) 中都非常有用。例如一個人正在治療高血壓或糖尿病，而治療沒有降低血壓或血糖，就有充分的理由說明這種藥物或治療方案無效，尋求另一種干預措施。 類似地，在1期臨床 中，不改變生物標志物這一關鍵參數(shù)的候選藥物，可能也不值得研究。當然對正常人參加的1期研究，疾病相關生物標志物基線值發(fā)生重大改變（例如，血壓）是不希望看到的。如果發(fā)生重大改變，則需要證明該藥物用于目標疾病患者是否安全。對于許多藥物，給藥劑量是通過給予治療時藥效學/反應生物標志物的測量變化來決定的。 然而，對藥效學/反應生物標志物的解釋也不簡單。比如急性期的生物標志物不能反應患者長期效應 ，且不同患者對于相同治療劑量存在反應差異，生物標志物如何反映這種差異。因而需要篩選和驗證藥效學/反應生物標志物的變化是否為預期的治療反應提供了可靠的信號。 另一個問題是，有時容易測量的生物標志物不能反映真正的藥效學反應 。對于靜脈注射纖溶藥物，血清藥代動力學并不能反映該藥物在血栓中的活性。同樣，胺碘酮大量沉積在脂肪中，因此其活性持續(xù)時間比簡單測量血清水平所預測的要長得多。 預測性生物標志物 是生物標志物的存在或變化，可以預測 一個或一組個體更有可能從使用的醫(yī)療產(chǎn)品 或暴露環(huán)境制劑中產(chǎn)生有利或不利的影響 。 要證明一個生物標志物在這方面是否有用？就需要一個嚴格的臨床研究方法。理想情況下，有或沒有生物標志物的患者被隨機分配到兩種或兩種以上治療方案中的一種（或安慰劑對照），治療結(jié)果的結(jié)果差異與生物標志物的存在、不存在或水平的差異顯著相關。 預測性生物標志物在臨床試驗的設計和實施，有助于集中開發(fā)策略 。特別是在預注冊階段，將登記招募人群集中在預測生物標志物水平升高的參與者，招募治療可能“有效”的患者 。 使用預測生物標志物富集是比使用預后生物標志物更有針對性的方法，這些標志物可以用來增加事件發(fā)生率，但不能選擇更可能對治療有反應或沒有反應的特定患者。 同樣的想法是目前臨床實踐中治療選擇共識 的基礎。比如降壓藥物用于高血壓患者；輸血用于低血紅蛋白的貧血患者；急性再灌注適用于心電圖上ST段升高的患者，糖化血紅蛋白高水平的患者從治療糖尿病的積極治療中獲益最多。 預測生物標志物的一個主要增長領域是精確醫(yī)學的遺傳和基因組標志物，如PD-1/PD-L1陽性的患者，對于免疫檢查點抑制劑更敏感。 預后生物標志物用于識別有疾病或疾病癥狀的患者，發(fā)生臨床事件、疾病復發(fā)或疾病進展的可能性。 在臨床試驗中，預后生物標志物通常用于設定試驗進入和排除標準，以識別高危人群。關鍵問題是，一個試驗的統(tǒng)計，是由事件的數(shù)量而不是樣本量決定的。高危人群富集，時間數(shù)量就會增加；如果治療有效，作為治療結(jié)果差異會在數(shù)量上放大。 此外，預后生物標志物在預測個體的事件風險或不良預后方面尤其重要。這些信息是決定住院和/或重癥監(jiān)護病房住院時間的關鍵。預后生物標志物的另一個主要用途是資源合理分配，醫(yī)療保健機構可以區(qū)分哪些患者可以受益于更密集的監(jiān)測評估，其他人避免不必要的額外診斷測試或醫(yī)療干預。
安全生物標志物在暴露于醫(yī)療干預或環(huán)境制劑之前或之后進行測量，以表明毒性作為不良事件的可能性、存在或程度。 對于許多治療方法，監(jiān)測肝、腎或心血管毒性對于確保給定的治療方法能夠安全地維持至關重要。安全生物標志物有助于識別正在經(jīng)歷治療不良反應的患者。當使用抗心律失常藥物時，延長心電圖QT間期作為一種安全的生物標志物，因為它可以預測發(fā)生致命性心律失常的風險，可用于識別需要有效治療對策的患者。 類似地，安全生物標志物可以用于監(jiān)測暴露于環(huán)境風險的人群，或在暴露后持續(xù)監(jiān)測。 表征目前沒有明顯臨床疾病的個體，患上某種疾病可能性的生物標志物，被歸類為易感性/風險生物標志物。 這類生物標志物是開展關于疾病風險的流行病學研究的基礎。 1、Robb MA, McInnes PM, Califf RM. Biomarkers and surrogate endpoints: developing common terminology and definitions. JAMA 2016;315:1107–8
2、FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource. Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US); Bethesda (MD): National Institutes of Health (US), www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/ (2016, accessed 22 September 2017)
3、US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Summary Review. Scientific dispute regarding accelerated approval of Sarepta Therapeutics’ eteplirsen (NDA 206488) – Commissioner’s Decision. September 16, 2016, www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2016/206488_summary%20review_ Redacted.pdf (accessed 27 September 2017)
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