根據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織估計，到2030年，全球更年期女性人口預計將增加到12億，我國的更年期女性超過2.1億。

       高達80%的更年期女性會經(jīng)歷VMS（Vasomotor symptoms，潮熱），在末次月經(jīng)后平均持續(xù)7至10年，其中三分之一的女性報告會出現(xiàn)非常頻繁或嚴重的癥狀。

       HRT（hormone replacement therapy，激素替代療法）是目前批準用于治療VMS的標準療法。但是，有許多女性由于醫(yī)療禁忌癥（如激素相關癌癥）或療法風險，不適合或拒絕接受激素治療。

       新的創(chuàng)新療法亟待出世。

       激素敏感患者的標準療法缺位

       VMS癥狀會對睡眠、情緒、認知功能、社交互動、人際關系和工作表現(xiàn)產(chǎn)生極大的負面影響，導致疲勞、焦慮、抑郁等。

       從全球市場來看，根據(jù)Gandview的報告，2022年全球更年期市場規(guī)模為169億美元，預計2023年至2030年的復合年增長率(CAGR)將達到5.33%，總額突破250億美元。

       從國內市場來看，2020年我國更年期用藥行業(yè)市場規(guī)模為107.7億元，同比增長10.8%。2021年市場規(guī)模達到119.27億元，同比增長12.5%。經(jīng)機構預測，至2030年，市場規(guī)模預計突破300億元。

       隨著人口老齡化加劇，更年期藥物市場規(guī)模將持續(xù)上漲。

       目前VMS治療藥物按時間線與作用機制主要可以分為3種，HRT藥物、HRT替代藥物、神經(jīng)激肽受體拮抗劑。

       表1 VMS治療藥物分類

       數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

       截至目前，HRT仍然是治療VMS的金標準，但是HRT并非適合所有人。

       有些人可能有對HRT成分的過敏反應，或者存在患乳腺癌、子宮內膜癌、血栓形成等重大健康風險的情況下，不適合接受HRT。此外，HRT也存在一些風險，如卒中和血栓形成的風險增加。

       文獻顯示，HRT不適用于激素敏感的癌癥，雌激素在理論上對表達雌激素受體(ER)和/或使用抗雌激素治療的腫瘤構成危險。并且，一項研究顯示更年期癥狀和疼痛會降低乳腺癌輔助內分泌治療的依從性，從而導致多達50%的婦女死亡率可能上升20%。

       雖然出現(xiàn)一些替代HRT治療的辦法，包括SSRIS、加巴噴丁/普瑞巴林等。但由于藥物設計之初并非用于VMS，這些通過拓展適應癥而來的藥物療法通常不如HRT有效，而且往往受到副作用的限制。

       因此，目前還沒有治療激素敏感患者（如乳腺癌患者）的VMS標準療法。

       新療法的「雙雄大戰(zhàn)」

       眾所周知，哺乳動物的生殖功能主要受到下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的調控，性腺接收到來自上游的信號刺激后分泌相應性激素，且可以通過正負反饋對下丘腦與垂體進行調控。

       與HRT療法的“缺啥補啥”不同，神經(jīng)激肽受體拮抗劑著眼于從生殖控制途徑的上游來治療VMS。

       根據(jù)遺傳證據(jù)表明，kisspeptin以及NKB（neurokininB，神經(jīng)激肽B）及其受體NK3R對人類青春期和成年兩性的生殖功能起著重要作用。這兩種神經(jīng)肽被證明在一組下丘腦神經(jīng)元中部分共定位，且與Dy(opioid neuropeptide dynorphin，阿 片類神經(jīng)肽強啡肽)共定位，因此，這些神經(jīng)元被稱為“KNDy”神經(jīng)元。大量研究探索它們在控制促性腺激素釋放激素(GnRH)中的作用，因此成為哺乳動物生殖的主要調節(jié)器。

       研究發(fā)現(xiàn)NKB在絕經(jīng)后女性的下丘腦中過度表達，且介導與更年期雌激素缺乏相關的VMS。

       因此，NKB/NK3成了治療VMS的潛力靶點。

       圖1 NKB/NK3的作用機制

       圖片來源：參考來源4

       截至目前，商業(yè)化進度最快的是安斯泰來的Fezolinetant（非唑奈坦）與拜耳的Elinzanetant（依林奈坦）。

       安斯泰來的Fezolinetant是全球首 款非激素類NK3R拮抗劑，分別在2023年5月和12月在美國和歐洲獲批，商品名為Veozah?和Veoza?。此外，其在中國進行的III期MOONLIGHT3研究也取得了積極的關鍵結果。

       據(jù)Evaluate Pharma公司預測，到2028年，F(xiàn)ezolinetant的銷售額將達到19億美元，將成為安斯泰來的又一重磅炸 彈藥物。

       至此，安斯泰來開啟了VMS治療的新時代。

       Elinzanetant緊跟其后，2024年10月9日，拜耳宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了Elinzanetant的新藥申請。隨后在2024年10月15日，拜耳已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Elinzanetant的上市許可申請（MAA）。

       Elinzanetant是首 個雙重神經(jīng)激肽-1和3（NK-1和3）受體拮抗劑，與其他類似藥物在發(fā)展中的不同之處在于它同時靶向NK1和NK3受體。目前，有證據(jù)支持NK3R和NK1R共同參與熱調節(jié)的中樞調控。

       從三期臨床結果做個簡單對比，首先，無論是Fezolinetant還是Elinzanetant相較于安慰劑，都能顯著降低VMS的發(fā)作頻率。

       表2 Fezolinetant與Elinzanetant藥效對比

       數(shù)據(jù)來源：參考來源4、6

       但從降低數(shù)值上來看，似乎Elinzanetant略有提升，原因可能在于其同時靶向NK1和NK3受體，從而提升了其藥效。

       因此，相信Elinzanetant上市之后將為拜耳帶來驚喜，并對Fezolinetant造成沖擊。

       對Fezolinetant而言，如何利用自己“first in class”的先發(fā)優(yōu)勢，快速“跑 馬圈地”才是正途。

       目前Fezolinetant已經(jīng)涵蓋了血管疾病、潮熱、平滑肌瘤、多囊卵巢綜合征、腎臟疾病等多種適應癥。在VMS的開發(fā)方面，目前除了在美國、歐洲獲得批準外，F(xiàn)ezolinetant還已經(jīng)進入英國、加拿大和西班牙、中國的臨床3期試驗階段。

       此外，2024年10月10日，安斯泰來宣布月底將在世界更年期大會期間對Fezolinetant進行四次口頭報告和兩次海報展示。

       競速賽的槍聲已經(jīng)打響。

       除了進展最快的Fezolinetant、Elinzanetant外，數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有25款靶向NK3的藥物，但大多數(shù)研究已終止或無進展，剩下處于正常開發(fā)狀態(tài)的包括Sojournix的SJX-653、賽諾菲的奧沙奈坦、Biorbyt的SCH-206272，但進度緩慢。

       短期內，神經(jīng)激肽受體拮抗劑這一創(chuàng)新療法市場都將是Fezolinetant、Elinzanetant的雙人舞臺，之后誰將拿下“神經(jīng)激肽受體拮抗劑藥王”之稱，我們拭目以待。

       參考來源：

       1、Efficacy and safety of elinzanetant,a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms:a dose-finding clinical trial(SWITCH-1).DOI:10.1097/GME.0000000000002138

       2、Non-hormonal pharmacological interventions for managing vasomotor symptoms-how can we help:2024 landscape.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.09.013

       3、《中國更年期用藥行業(yè)市場前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報告》，智研瞻產(chǎn)業(yè)研究院

       4、Elinzanetant:a phase III therapy for postmenopausal patients with vasomotor symptoms.https://doi.org/10.1080/13543784.2024.2305122

       5、Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause:A Phase 3 RCT.https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058

       6、Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials.AMA.Published online August 22,2024.doi:10.1001/jama.2024.14618