禮來的管線布局集中，主要聚焦在代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤和自身免疫領(lǐng)域。在備受關(guān)注的代謝領(lǐng)域外，近年來，禮來在自身免疫疾病領(lǐng)域也取得了高速的發(fā)展，2019-2023年自免業(yè)務(wù)全球銷售額復(fù)合增速高達(dá)21%，2024年前三季度已實現(xiàn)營收31億美元。本文將對禮來的自免領(lǐng)域研發(fā)管線及研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行梳理，洞察禮來在自免領(lǐng)域的研發(fā)策略。

表1 近五年禮來自身免疫板塊業(yè)績表現(xiàn)（單位：億美元）

資料來源：禮來業(yè)績報告，作者整理

       自免版圖：手握4款上市產(chǎn)品

       禮來在自免領(lǐng)域已有諸多布局。目前，禮來手握4款上市自免產(chǎn)品，分別為：IL-17依奇珠單抗，用于治療銀屑病，強(qiáng)直性脊柱炎等，2023年全球銷售額達(dá)27.6億美元；JAK1/2抑制劑巴瑞替尼，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，斑禿等，2023年全球銷售額達(dá)9.2億美元。

       2023年，禮來在自免領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，兩款產(chǎn)品IL-13來瑞組單抗、IL-23p19抑制劑米奇珠單抗獲批上市，分別用于治療特應(yīng)性皮炎和潰瘍性結(jié)腸炎。

       值得一提的是，禮來也在探索米奇珠單抗用于治療克羅恩病，并且已取得了積極的療效數(shù)據(jù)。10月中旬，禮來公布了VIVID-1研究的3期臨床試驗數(shù)據(jù)，該研究是一項米奇珠單抗和烏司奴單抗的頭對頭試驗，結(jié)果顯示米奇珠單抗的治療效果更優(yōu)：在接受治療52周后，58.2%使用米奇珠單抗的患者獲得組織學(xué)緩解，而烏司奴單抗組該比例為48.8%；在基線時具有活動性組織學(xué)疾病并且至少一次生物制品治療失敗的患者中，米奇珠單抗治療組的組織學(xué)緩解率和內(nèi)鏡-組織學(xué)緩解率分別為56.5%和39.6%，烏司奴單抗治療組分別為41.3%和27.8%。

       擴(kuò)展版圖：靶點(diǎn)更迭、拓展新適應(yīng)癥

       除了已上市的4款藥物，禮來還有11款臨床在研的自免管線。

       具體來看，禮來在自免領(lǐng)域的靶點(diǎn)布局正經(jīng)歷著明顯的代際更迭，除了JAK、白介素外，α4β7、RIPK1等新興靶點(diǎn)成為禮來主要的投資方向。在適應(yīng)癥方面，在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等患者基數(shù)大且有效治療藥物較少的自免疾病外，禮來進(jìn)一步拓展存量患者規(guī)模大且臨床未滿足需求較大的自免疾病，例如IBD（炎癥性腸?。?。

表2 禮來自身免疫在研管線（截至2024年10月29日）

資料來源：禮來2024年Q3報告，作者整理

       MORF-057（α4β7）：切入IBD藍(lán)海市場

       2024年7月，禮來以32億美元收購Morphic Therapeutic公司，獲得其核心產(chǎn)品管線α4β7整合素抑制劑MORF-057，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，目前均處于臨床2期階段。

       從機(jī)制上看，整合素α4β7表達(dá)于腸道歸巢的記憶T淋巴細(xì)胞表面，通過與腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的MAdCAM-1（粘膜血管地址素細(xì)胞粘附分子1）結(jié)合，從而阻止T淋巴細(xì)胞從血管中遷移至胃腸道黏膜下層，減輕腸道局部炎癥反應(yīng)。

       此前，Morphic Therapeutic公布了MORF-057治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的2期臨床試驗EMERALD-1的相關(guān)數(shù)據(jù)：在接受治療12周后，患者的Robarts病理指數(shù)評分顯著降低6.4分，根據(jù)組織病理學(xué)測量臨床緩解率達(dá)25.7%。

       整合素α4β7是炎癥性腸病領(lǐng)域經(jīng)過驗證的靶點(diǎn)。武田的Entyvio是一款α4β7單抗，2023年全球銷量達(dá)54億美元。相較于Entyvio，MORF-057作為口服小分子藥物，給藥便捷性和患者的依從性將有顯著提高。

       根據(jù)東方證券研究報告，目前靶向整合素α4β7的在研炎癥性腸病相關(guān)藥物非常少，除MORF-057外，僅4款藥物進(jìn)入臨床研究階段，分別為安進(jìn)的Abrilumab、吉利德GS-1427、Ensho Therapeutics公司的EA1080以及Spyre Therapeutics公司的SPY001。從市場規(guī)模來看，當(dāng)前全球約有600-800萬炎癥性腸病患者，市場規(guī)模約190億美元。由此可見，IBD是自身免疫疾病領(lǐng)域中的藍(lán)海細(xì)分賽道。

       OCADUSERTIB：靶向RIPK1的小分子藥物

       RIPK1（受體相互作用蛋白激酶1）是TNF信號通路中的關(guān)鍵性信號蛋白，誘導(dǎo)炎癥信號傳導(dǎo)和細(xì)胞死亡，是銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的潛在的治療新策略。

       禮來的OCADUSERTIB正在研究用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，處于2期臨床。根據(jù)公開資料，目前全球進(jìn)入臨床研發(fā)階段且研發(fā)狀態(tài)保持活躍的在研RIPK1靶向藥物僅9款，例如，艾伯維的ABBV-668，正在2期臨床研究中被開發(fā)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎；賽諾菲正在開發(fā)兩款RIPK1抑制劑，分別用于治療多發(fā)性硬化和ALS以及潰瘍性結(jié)腸炎，均處于2期臨床研究階段；葛蘭素史克的GSK2982772正在進(jìn)行2期臨床，未披露具體自免適應(yīng)癥。

       UCENPRUBART：靶向激活CD200R的單抗

       UCENPRUBART是一款免疫檢查點(diǎn)受體蛋白激動劑，CD200R在免疫細(xì)胞表面表達(dá)，激活CD200R可以降低細(xì)胞因子的釋放和減少細(xì)胞增生，從而幫助炎癥的消退。

       目前，UCENPRUBART正在被開發(fā)用于治療特應(yīng)性皮炎，處于2期臨床階段。

       根據(jù)禮來在2021年投資者會議中公布的資料來看，UCENPRUBART在治療特應(yīng)性皮炎患者的1b期臨床試驗中已經(jīng)獲得臨床概念驗證，治療12周之后，患者的平均濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）較基線相比降低約60%。

表3 UCENPRUBART的1b期臨床數(shù)據(jù)

資料來源：2021 investment community meeting

       Eltrekibart：化膿性汗腺炎領(lǐng)域的創(chuàng)新機(jī)制

       Eltrekibart可中和與CXCR1或CXCR2受體結(jié)合的趨化因子，從而影響嗜中性粒細(xì)胞遷移到炎癥部位的能力。目前，Eltrekibart正處于治療化膿性汗腺炎的2期臨床中。長期以來，化膿性汗腺炎唯一可用的生物制品是艾伯維的修美樂以及該藥的生物類似藥，治療手段匱乏。

       此外，值得注意的是，禮來將小分子IL-17抑制劑DC-806移出管線，另一款小分子IL-17抑制劑DC-853推進(jìn)到2期臨床。2023年，禮來以24億美元收購DICE Therapeutics公司，并獲得其核心管線DC-806和DC-853，用于治療銀屑病和IL-17介導(dǎo)的自免疾病。DC-853為迭代分子，相比于DC-806活性更強(qiáng)，有望實現(xiàn)更低的給藥劑量。銀屑病的市場競爭尤為激烈，包括多款I(lǐng)L-17抗體、IL-23抗體等，對于后來者，只有做到更優(yōu)效才能突圍。

       不止禮來，自免已成為MNC布局重點(diǎn)領(lǐng)域

       自免領(lǐng)域，作為僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域，正吸引著全球藥企的目光。

       除禮來持續(xù)在自身免疫領(lǐng)域加碼外，MNC近期也紛紛出手強(qiáng)化自免領(lǐng)域?qū)嵙?。根?jù)公開資料顯示，2024年上半年共有25家biotech被MNC收購，其中11家主要布局自免領(lǐng)域。從適應(yīng)癥角度看，除了特應(yīng)性皮炎、銀屑病等患者基數(shù)較大的疾病領(lǐng)域外，MNC在消化、lgA腎病等領(lǐng)域的布局力度持續(xù)提升。

表4 2024 年上半年自免領(lǐng)域并購事件梳理

資料來源：東方證券

       禮來在自免領(lǐng)域的管線布局體現(xiàn)出靶點(diǎn)更迭、適應(yīng)癥賽道切換的兩大特征；MNC在自免領(lǐng)域頻頻出手強(qiáng)化布局，這些都預(yù)示著自免領(lǐng)域的市場競爭正趨于激烈化。唯有多元化、差異化的產(chǎn)品布局，打開藍(lán)海市場，才能實現(xiàn)突圍。

       參考資料

       1、Lilly reports one-year histologic outcomes in Phase 3 study of mirikizumab compared to ustekinumab for Crohn's disease | Eli Lilly and Company

       2、禮來業(yè)績報告

       3、禮來2021年投資者會議報告

       4、《從禮來32億美金收購看自免新方向》，東方證券，2024年7月

       5、《這個前沿靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展如何？》醫(yī)藥觀瀾，2024年7月