上周，Applied Therapeutics的核心管線govorestat的新藥上市申請(NDA)收到了FDA發(fā)出的完整回應(yīng)函（CRL），批準拒絕上市。
關(guān)于為何被拒，CRL中只是提及了臨床應(yīng)用缺陷（deficiencies in the clinical application），具體原因并未披露。
而在同一天，Applied還收到了FDA發(fā)出的一封警告信，從這封警告信中，也能看出為何FDA在取消召開Adcomm后，仍做出了拒絕批準govorestat上市的決定。
警告信中的指控
警告信中指出了兩個問題：臨床數(shù)據(jù)被刪除，以及給藥劑量錯誤。
FDA在對govorestat的臨床數(shù)據(jù)進行審查期間，該公司報告，其一個臨床中心數(shù)據(jù)被其委托的第三方供應(yīng)商刪除，盡管Applied采取了補救措施，但其中11位患者的臨床數(shù)據(jù)無法以電子格式恢復(fù)。
這致使FDA無法訪問、復(fù)制和核實其有關(guān)臨床試驗的記錄和報告，驗證其在檢查期間所收集數(shù)據(jù)的有效性和完整性。
此外，在FDA還指出Applied沒有提供“有關(guān)govorestat安全性和有效性評價的任何其他分析和描述”。
具體而言，F(xiàn)DA在審查期間發(fā)現(xiàn)，其中一個臨床中心的患者被給予了錯誤的藥物劑量，2021年3月至6月期間，至少有19名患者在3個月接受的實際給藥劑量低于試驗方案規(guī)定劑量（80%），而該公司未能向FDA提供有關(guān)“錯誤劑量的性質(zhì)和程度”的信息。
針對這些問題，Applied表示已經(jīng)在之前與FDA的溝通中得到了解決，公司打算在未來15個工作日內(nèi)對此作出回應(yīng)。
govorestat是Applied開發(fā)的一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性的醛糖還原酶抑制劑（ARI），被開發(fā)用于治療多種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括半乳糖血癥、山梨醇脫氫酶缺乏癥（SORD）和磷酸甘露糖變位酶2-先天性糖基化障礙（PMM2-CDG）。
半乳糖血癥是govorestat的首發(fā)適應(yīng)癥。2024年2月，govorestat治療半乳糖血癥的NDA獲得了FDA受理，并獲得了優(yōu)先審評。如果獲得批準，govorestat將是首個治療半乳糖血癥藥物。
2024年2月，govorestat治療半乳糖血癥的NDA獲得了FDA受理，并獲得了優(yōu)先審評。不過在去年Ⅲ期臨床試驗失敗后，今年3月，F(xiàn)DA把上審評期延長了三個月，理由是需進一步審查之前提交數(shù)據(jù)的補充分析。
此外，F(xiàn)DA也曾計劃在2024年10月召開專家咨詢委員會（adcomm）來針對govorestat的上市批準進行討論。不過在今年9月FDA又改變了主意，取消了adcomm召開。
然而，在2024年11月27日，F(xiàn)DA因其臨床應(yīng)用缺陷拒絕批準上市，消息披露當(dāng)天，Applied股價盤后暴跌近80%。
收到CRL后，該公司還表示計劃與FDA會面，探討重新提交NDA或?qū)υ摏Q定提出上訴的可能性。
不過從FDA發(fā)出的這封警告信看來，短期內(nèi)govorestat上市無望。
可能沒有退路
從管線布局來看，Applied似乎沒有給自己留有退路，除了govorestat之外，公司的另外兩條管線AT-001和AT-003也都為醛糖還原酶抑制劑。
AT-001已經(jīng)推進到了臨床Ⅲ期階段，不過，最近報告的消息看起來也不算樂觀，2024年1月，AT-001治療糖尿病心肌病ARISE-HF的Ⅲ期臨床沒有達到主要終點，隨后公司表示以外部合作方式開發(fā)AT-001。
govorestat能否取得監(jiān)管認可決定了公司是否可以繼續(xù)走下去。截至2024年9月30日，公司現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物、以及短期投資共計9890萬美元。
除了半乳糖血癥外，Applied正在準備Govorestat另一個適應(yīng)癥的上市計劃。
今年2月，Govorestat治療山梨醇脫氫酶缺乏癥（SORD）的Ⅲ期臨床INSPIRE試驗達到了主要終點和幾個關(guān)鍵次要終點?；谄駷橹沟呐R床數(shù)據(jù)，公司計劃在2025年第一季度初提交針對該適應(yīng)癥的新藥上市申請。
參考出處
https://www.biospace.com/fda/fda-warns-applied-therapeutics-of-objectionable-conditions-in-govorestat-study
https://appliedtherapeutics.gcs-web.com/static-files/b7f63e5f-8834-46e0-a96a-508b02d72588
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/applied-therapeutics-inc-696833-12032024
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