PD-1（程序性細胞死亡蛋白1）自 20 世紀 90 年代被發(fā)現(xiàn)以來，一直是癌癥研究和治療的主要靶點，默沙東開發(fā)的抗 PD-1 單抗帕博利珠單抗（K藥）更是蟬聯(lián)藥王寶座，2024年銷售額直奔 300 億美元。PD-1 分子是一種免疫檢查點受體，通常位于免疫系統(tǒng)細胞的表面，它的作用是一種“關閉”開關，阻止免疫細胞攻擊其他細胞。
在實驗室小鼠身上進行的研究為免疫功能的分子和細胞機制提供了寶貴見解。小鼠模型在轉(zhuǎn)化研究中發(fā)揮了關鍵作用，包括為癌癥免疫療法確定免疫檢查點抑制劑。然而，小鼠和人類在免疫細胞類型的相對豐度、基因表達模式以及特定基因功能方面存在顯著差異。這些差異或許可以解釋為何在小鼠身上進行的免疫檢查點抑制劑研究尚未為免疫療法在人類患者身上存在的局限性和不良反應提供實質(zhì)性見解。
因此，我們需要在分子層面上深入理解小鼠和人類免疫系統(tǒng)的保守性和差異性，才能更好地將小鼠模型的研究成果應用于人類。
2025年1月3日，加州大學圣地亞哥分?；荻鞣驁F隊及中國科學院動物研究所鄒征廷團隊合作，在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence 的研究論文。
該研究揭示了人類的 PD-1 與小鼠的 PD-1 存在巨大的功能差異——人類的 PD-1 比小鼠的 PD-1 抑制作用更強，這是由于其與配體（PD-L1、PD-L2）的相互作用更強，并且能更有效地招募 SHP2（蛋白酪氨酸磷酸酶2），這種差異始于約 6600 萬年前的白堊紀-古近紀大滅絕事件，此后嚙齒類動物和靈長類動物的祖先的 PD-1 開始了趨異進化。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了 PD-1 通路的物種特異性特征，這對 PD-1 的進化以及在小鼠模型和人類患者中抗 PD-1/PD-L1 的不同反應具有重要意義。
PD-1 的發(fā)現(xiàn)，徹底改變了腫瘤學領域，研究人員開發(fā)了單克隆抗體來阻斷 PD-1，從而釋放人體的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。然而，基于 PD-1 的免疫檢查點療法僅對一小部分癌癥患者有效，這凸顯了更深入理解 PD-1 作用機制的必要性。
表達免疫檢查點受體PD-1的T細胞（綠色）與表達配體PD-L1的抗原呈遞細胞（紅色）相互作用
目前，我們對 PD-1 功能的大部分了解都來自在實驗室小鼠中進行的研究，其依據(jù)是假定嚙齒類動物和人類的生物學機制是相似的。然而，來自加州大學圣地亞哥分校和中國科學院動物研究所的最新研究發(fā)現(xiàn)，這種假定可能是有缺陷的。
研究團隊對 PD-1 進行了一項全面評估，該評估包含新穎的生化分析、動物模型以及追溯 PD-1 至數(shù)百萬年前的新進化路線圖，評估結果顯示——小鼠體內(nèi)的 PD-1 明顯弱于人體內(nèi)的 PD-1，人類的 PD-1 與配體（PD-L1、PD-L2）的結合能力遠遠強過小鼠的 PD-1。
該研究還揭示了幾個以前未知的 PD-1 特征——包括人類在內(nèi)的大多數(shù)哺乳動物中存在的一個由三個氨基酸組成的 SHP2 結合穩(wěn)定化基序（PEQ，脯氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺），在小鼠的 PD-1 中是缺失的。
論文共同通訊作者、加州大學圣地亞哥分校的惠恩夫副教授表示，這項研究揭示了 PD-1 意想不到的物種特異性特征，這將有助于開發(fā)更好的 PD-1 臨床前模型。我們發(fā)現(xiàn)了一種存在于大多數(shù)哺乳動物（包括人類）中的 PD-1 的一個基序，但令人驚訝的是，該基序在嚙齒類動物中是缺失的，這使得嚙齒類動物的 PD-1 特別弱。
雖然小鼠和人類的許多蛋白質(zhì)序列相似，但免疫系統(tǒng)中的受體往往表現(xiàn)出更大的差異。這項研究表明，這些序列差異可以導致不同物種的免疫檢查點受體的功能變異。
接下來，研究團隊在小鼠中使用人類 PD-1 替代小鼠 PD-1，以揭示 PD-1 人源化的影響，結果顯示，PD-1 人源化破壞了小鼠 CD8+ T細胞的抗腫瘤能力。
為了進一步追蹤 PD-1 在人類和嚙齒類動物之間的差異，惠恩夫團隊與中國科學院動物研究所鄒征廷團隊展開合作，他們發(fā)現(xiàn)，靈長類動物和嚙齒類動物的祖先曾擁有與人類相似的 PD-1 序列，但在大約 6600 萬年前的白堊紀-古近紀大滅絕事件后（恐龍在此期間滅絕），嚙齒類動物的祖先的 PD-1 丟失了 SHP2 結合穩(wěn)定化基序，導致了 PD-1 活性的大幅降低，而靈長類動物的則 PD-1 始終保持著其分子特性和活性，從而導致了如今嚙齒類動物和人類的 PD-1 的差異。
該研究還發(fā)現(xiàn)，在所有脊椎動物中，嚙齒類動物的 PD-1 是最弱的。這種減弱可能歸因于其特殊的生態(tài)適應，以逃避鼠類特異性病原體的影響。
惠恩夫教授表示，嚙齒動物的祖先在白堊紀-古近紀大滅絕事件中幸存下來，但由于適應新的環(huán)境挑戰(zhàn)，它們的免疫受體活性或景觀可能發(fā)生了改變。
這些發(fā)現(xiàn)提示我們，隨著科學的進步，我們需要對用于開發(fā)療法和藥物的模型系統(tǒng)有嚴格的了解。這項新發(fā)現(xiàn)將促使我們重新思考如何將藥物用于人類，我們可能需要更好的動物模型系統(tǒng)。研究團隊表示，后續(xù)研究將評估 PD-1 在不同類型腫瘤的人源化背景下對 T 細胞抗腫瘤活性的影響。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads6295
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