代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD），之前稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成為全球最常見的慢性肝病之一，在全球和亞洲的患病率接近 30%。其更嚴重的形式是代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝細胞損傷和炎癥，伴或不伴纖維化，導致更重的肝臟相關發(fā)病率和死亡率負擔，是當前的主要健康挑戰(zhàn)。
2025 年 2 月 26 日，中國科學院上海藥物研究所謝岑/劉雅萌團隊、柳紅團隊與上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院感染科謝青團隊合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，定位于小窩區(qū)域的鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通過破壞肝細胞的膜鞘脂代謝促進脂肪性肝炎，而抑制肝臟 SMPD3 能夠恢復膜鞘脂代謝平衡，為開發(fā)新型代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）療法指明了重要方向。
在這項新研究中，研究團隊確定了鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通過增強細胞膜鞘磷脂水解，成為肝臟神經(jīng)酰胺蓄積的關鍵驅動因子。肝細胞特異性敲除?Smpd3 基因或藥物抑制 SMPD3 蛋白，均可緩解代謝相關脂肪性肝炎（MASH），而重新引入 SMPD3 則逆轉了 MASH 的緩解。
盡管健康肝臟僅低水平表達 SMPD3，但脂毒性誘導的 DNA 損傷通過抑制去乙酰化酶1（SIRT1），在 MASH 進程中觸發(fā) SMPD3 表達上調。該過程破壞膜鞘磷脂-神經(jīng)酰胺平衡，并通過增強小窩依賴性脂質攝取及脂肪變性肝細胞的細胞外囊泡（EV）分泌加劇炎癥和纖維化，從而促進疾病進展。
因此，SMPD3 成為整合 MASH 關鍵病理特征的核心樞紐。
值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)了一種可同時激活 SIRT1 并抑制 SMPD3 的雙功能化合物——DC17，相比單靶點藥物，DC17 在多種 MASH 動物模型中均表現(xiàn)出更顯著的治療效果，提示了 SIRT1-SMPD3 信號軸作為一個協(xié)同靶點在 MASH 治療中的潛力。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 細胞膜上 SMPD3 驅動的鞘磷脂水解可提高 MASH 中的神經(jīng)酰胺；
● 敲除 SMPD3 可減輕 MASH，而 SMPD3 的重新表達可逆轉這種保護作用；
● SMPD3 調節(jié)小窩依賴性脂質攝取和細胞外囊泡釋放；
● 同時靶向 SIRT1 和 SMPD3 的 DC17 在 MASH 治療中有效。
總的來說，這項研究表明，抑制肝臟 SMPD3 能夠恢復膜鞘脂代謝平衡，為開發(fā)新型 MASH 療法指明了重要方向。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00016-6
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
