近日，輝瑞與Arvinas聯(lián)合開發(fā)的雌激素受體（ER）靶向蛋白降解劑（PROTAC）vepdegestrant（ARV-471）在首個(gè)III期臨床試驗(yàn)VERITAC-2中未能達(dá)到ITT（總體意向治療）人群的主要終點(diǎn)，雖然輝瑞和Arvinas發(fā)現(xiàn)了ESR1m亞組患者的獲批希望，市場的反饋卻非常負(fù)面。消息發(fā)布后，Arvinas的股價(jià)截止當(dāng)日收盤大跌52.73%。
vepdegestrant（ARV-471）的頭上曾經(jīng)有許多光環(huán)，例如全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的PROTAC，2021年數(shù)額最大的PROTAC交易，最有可能獲批的PROTAC。
現(xiàn)在，這些光環(huán)隨著臨床的失利而略顯暗淡。
為何市場也不接受亞組賽道
VERITAC-2試驗(yàn)針對的是624例接受過CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，試驗(yàn)會比較vepdegestrant與阿斯利康的氟維司群（Faslodex）的療效。
被選擇作為對照的Faslodex是目前ER+/HER2-乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，從機(jī)制上而言，雖然兩者都是靶向雌激素受體α（ERα），但是Faslodex是通過競爭性結(jié)合雌激素受體并誘導(dǎo)其降解的，而且是通過肌肉注射油基制劑，這一點(diǎn)使得Faslodex在生物利用度上更差一些。
而vepdegestrant則通過經(jīng)典的PROTAC機(jī)制與ERα結(jié)合，招募E3泛素連接酶復(fù)合物（如CRBN），使ERα被泛素化標(biāo)記，隨后被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識別并降解。
由于vepdegestrant是口服藥物，在便捷性上顯然遠(yuǎn)勝Faslodex。2002年上市以來的Faslodex長期以來雄踞雌激素受體降解劑（SERD）寶座。如果vepdegestrant真的在ITT人群中取勝，是可以作為Faslodex平替的。
問題是環(huán)境已經(jīng)變了，隨著眾多二代三代的口服SERD療法已經(jīng)或即將上市，vepdegestrant作為口服藥物的優(yōu)勢似乎正在消解。
而這些口服SERD療法在ESR1m亞組上似乎療效也不弱。
2023年獲批的elacestrant被發(fā)現(xiàn)在ESR1突變患者中也能降低45%的死亡率，而這次vepdegestrant的信息表明，在預(yù)設(shè)的ESR1突變亞組中，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）超過預(yù)設(shè)目標(biāo)0.6，超過0.6意味著至少能降低40%以上的死亡率，雖然沒有公布實(shí)際數(shù)據(jù)，死亡率的降低可能不會和elacestrant的差太多。
又例如禮來的Imlunestrant（LY3484356），這是一款可以穿透血腦屏障的SERD，在ESR1突變的患者中，Imlunestrant較標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療降低38%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合Verzenio（CDK4/6抑制劑，Abemaciclib）在全部人群中較單藥Imlunestrant降低了43%進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。
阿斯利康的camizestrant同樣取得了積極的中期結(jié)果，Camizestrant作為一線治療，在高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上顯著改善了伴有新發(fā)ESR1腫瘤突變的晚期HR陽性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。
總結(jié)
在這種情況下，vepdegestrant的未來市場前景不容樂觀。vepdegestrant實(shí)際上并不能以PROTAC的技術(shù)特點(diǎn)在眾多SERD中脫穎而出。
參考來源：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-arvinas-hormone-therapy-posts-mixed-survival-results-first-phase-3-test
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