血液是生命的源泉，為機體輸送氧氣與營養(yǎng)物質，帶走體內廢物，并提供免疫防御。然而，人的一生長達百年，但大部分血細胞的一生才百余天，甚至只有幾天。因此，人體需要通過造血干細胞（HSC）的分裂分化以源源不斷地產生新的血細胞。
在一生中，所有細胞都會不斷積累遺傳變異，這被稱為體細胞突變。造血干細胞也不例外，在人類中，這些體細胞突變會在 70 歲以后導致血液發(fā)生顯著變化。年輕人體內多達 20 萬個干細胞負責造血，而在老年人體內，超過一半的血液是由數(shù)量大幅減少的干細胞克隆產生的，這些克隆細胞在個體一生中不斷擴增，老年人體內的這些干細胞克隆會引發(fā)衰老相關疾病，并可能發(fā)展成癌癥。
一種理論認為，造血干細胞不斷積累的體細胞突變可能是人類衰老表型的基礎，這也解釋了為什么人體為什么會隨著年齡的增長而失去彈性復原力。然而，這一理論是否具有普遍性并同樣適用于其他哺乳動物，尚未被闡明。
2025年3月5日，英國Wellcome Sanger 研究所和美國貝勒醫(yī)學院的研究人員合作，在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse的研究論文。
該研究通過大規(guī)模的單細胞測序鑒定出小鼠造血干細胞的全基因組體細胞突變，結果表明，人類和小鼠的造血干細胞在其一生中的演變方式存在巨大差異，在老年人類血液中觀察到的劇烈變化不會發(fā)生在老年小鼠身上。這些發(fā)現(xiàn)為影響組織衰老的關鍵因素提供了新的認識。
造血系統(tǒng)通過生成供氧的紅細胞、免疫細胞和血小板來維持哺乳動物的生命。在人類中，血細胞生成約占每天細胞更新量的86%——每天產生約2800億個血細胞。這一過程依賴于一系列祖細胞，這些祖細胞依次放大細胞輸出，形成分化的血細胞，而這些祖細胞又來源于異質性的造血干細胞庫。
與所有體細胞一樣，造血干細胞會隨著年齡的增長而不斷積累體細胞突變。在人類中，一些突變促進細胞適應性，從而驅動這部分造血干細胞產生更多的克隆子代。這種“造血克隆”雖然在年輕人中水平很低，但在老年人中卻普遍存在，并導致血細胞克隆多樣性的急劇喪失。更重要的是，造血克隆是血液淚癌癥和年齡相關非癌癥疾病的已知危險因素。然而，這種體細胞進化模式是否也是其他物種造血衰老的普遍特征尚不清楚。
為了探究這個問題，研究團隊對小鼠造血干細胞的發(fā)育、血液生成以及在小鼠生命周期中的變化進行了深入研究。近交系小鼠已被廣泛用于研究造血過程，并建立干細胞生物學的基本原則。最常見的品系C57BL/6J，其中位壽命為28個月，僅為人類壽命的1/35，并且能夠重現(xiàn)人類的許多衰老表型。
研究流程圖
研究團隊從年輕和老年小鼠中分離出干細胞和祖細胞，在1845個單細胞克隆中鑒定了超過22萬個全基因組體細胞突變。一般來說，小鼠積累體細胞突變的速度比人類快20倍，但統(tǒng)計分析顯示，小鼠的造血干細胞和祖細胞每年累積大約45個體細胞突變，這一速度僅比人類祖細胞高出大約三倍。
這表明，在人類、小鼠乃至廣泛的哺乳動物中，造血干細胞很可能通過某種特殊的保護機制來減少自身累積的體細胞突變。
系統(tǒng)發(fā)育模式表明，干細胞和多能祖細胞庫是在胚胎發(fā)生過程中建立的，之后它們在個體的整個生命周期中平行獨立地自我更新，并分化為祖細胞和外周血細胞。研究團隊發(fā)現(xiàn)，人類的造血干細胞庫為2-20萬個，但在小鼠的造血干細胞庫也出奇的大——在整個生命周期中穩(wěn)定增長到約7萬個細胞，大約每6周自我更新一次。
這也引發(fā)了一個有趣的問題——為什么小鼠這種體型小、壽命短的哺乳動物也需要如此多的造血干細胞？這是否是一種能夠快速應對環(huán)境挑戰(zhàn)的進化適應？對此，研究團隊表示，除突變損傷外，干細胞數(shù)量和細胞分裂速率等因素對于影響生物體一生中的衰老模式也至關重要。
小鼠干細胞中的群體動態(tài)和選擇
在人類老年人中通?？梢詸z測到關鍵的體細胞突變，這些突變會導致一部分造血干細胞“脫穎而出”變?yōu)樵煅寺?。令人驚訝的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，與人類血液衰老模式形成鮮明對比，小鼠在其一生中保持多樣化的造血干細胞，而不會像人類一樣在生命的后期僅保留幾個適應性強的造血克隆。
此外，雖然靶向測序顯示，在小鼠的衰老過程中，小部分的、擴增的造血克隆在生命的后期占比更大、數(shù)量更多，表現(xiàn)出與人類相似的選擇景觀。但其差異水平非常小，這意味著與人類不同，它們很少處于顯著水平，因此不會在老年小鼠中引起任何問題。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么與年齡相關的血液疾病在老年小鼠中不太常見。
小鼠正常衰老過程中的克隆性造血功能
由此看來，我們需要更全面地了解決定組織在生物體生命周期中如何衰老的因素。一些生物過程，例如DNA突變在細胞中積累的速率，此前被普遍認為與物種壽命成等比例。但這項研究表明，造血干細胞對這種情況具有進化保護，年齡相關變化只會在擁有更長壽命的物種中才能發(fā)揮作用。
已知的造血克隆驅動因素的健康景觀
總的來說，這項發(fā)表于Nature的研究揭示了哺乳動物中血液種群動態(tài)的保守特征，以及短壽命小鼠中與年齡相關的造血干細胞的克隆動力學及其選擇景觀。這些發(fā)現(xiàn)為理解塑造血液生成維持與衰老的進化過程提供了全新的見解，為干細胞生物學提供了一個全新的研究框架，為抗衰老研究開辟新途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08625-8
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