前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性癌癥發(fā)病和死亡的主要原因。盡管雄激素信號療法最初有效，反應持續(xù)時間從數月到數年不等，但隨后幾乎都會發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌（CRPC），此時具有高轉移率和死亡率，讓患者陷入絕境。
而現(xiàn)在，來自加州大學舊金山分校的研究人員找到了一種能夠直擊前列腺癌要害的武器——zotatifin，這種小分子能夠精準靶向 RNA 結構以調控蛋白質表達，為最致命的前列腺癌帶來了全新療法。
該研究以：Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer為題，于 2025 年3月20日發(fā)表在了Cancer Cell期刊。該研究顯示，zotatifin通過靶向真核起始因子eIF4A，抑制了特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7 和 HIF1α）的翻譯，從而提出了一種“翻譯組療法”（translatome therapy）的新范式。
論文通訊作者Davide Ruggero教授表示，我們終于找到了癌細胞的語言密碼本，而 zotatifin 就是第一把解密鑰匙。
癌細胞的“翻譯工廠”藏玄機
在癌細胞內部，有一臺精密的"翻譯機器"——真核起始因子4A（eIF4A），這個 RNA 解旋酶如同流水線上的拆箱工人，專門解開 mRNA 分子復雜的 5'非翻譯區(qū)（5'UTR）結構，讓核糖體順利讀取致癌基因的蛋白質合成指令。
在這項研究中，加州大學舊金山分校的研究人員通過分析 370 例患者樣本發(fā)現(xiàn)：eIF4A 在轉移性前列腺癌中異?；钴S，高表達的患者 15 年生存率直降 31%。這提示，若能關閉這個“翻譯開關”，或可掐斷癌細胞的命脈。
“分子膠水”讓致癌基因失靈
該研究使用的明星分子 zotatifin，就像一瓶“分子膠水”。它能粘住 eIF4A 的活性位點，使其無法解開致癌基因的 RNA 結構。通過患者來源腫瘤模型驗證，研究團隊發(fā)現(xiàn)：
抑制雄激素受體：在去勢抵抗前列腺癌（CRPC）模型中，zotatifin 同時抑制了雄激素受體（AR）及其耐藥變體 AR-v7 的蛋白合成，如同關掉癌細胞的“激素引擎”。
破壞癌細胞的缺氧生存：在模擬腫瘤微環(huán)境的缺氧條件下，zotatifin 使 HIF1α 蛋白水平暴跌75%，切斷了癌細胞的“應急供能系統(tǒng)”。
增加放療效果：聯(lián)合放療時，腫瘤消退速度提升 3 倍。
改寫RNA結構的“分子整形術”
研究團隊首次用 DMS-MaPSeq 技術捕捉到驚人的分子變形記：
雄激素受體（AR）基因的 5'UTR 原本像糾結的“耳機線”（5個莖環(huán)結構），經 zotatifin 治療后，變成了整齊的“蝴蝶結”（2個莖環(huán)結構）。HIF1α 的 RNA 結構從復雜迷宮重組為簡單通道，直接阻斷翻譯起始。
zotatifin 對 RNA 結構的重塑堪比“分子整形術”，使得核糖體根本無法識別致癌基因的起讀信號。有趣的是，正?；虻?RNA 結構幾乎不受其影響，展現(xiàn)出該藥物高度選擇性。
目前，zotatifin 已進入 2 期臨床試驗，早期數據顯示患者耐受性良好，為晚期前列腺癌治療帶來全新維度。
該研究的亮點：eIF4A 抑制劑zotatifin 可降低前列腺癌的腫瘤負荷；zotatifin 可抑制特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7和HIF1α）的翻譯；zotatifin 在前列腺癌翻譯組中重塑 5' UTR 的 RNA 結構；“轉化組療法”為治療致死性前列腺癌開辟了新途徑；
總的來說，這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點，更開創(chuàng)了“翻譯組療法”（translatome therapy）的新范式。未來，研究團隊計劃從以下方向突破：
1、動態(tài) RNA 結構圖譜：開發(fā) AI 預測模型，鎖定更多可靶向的致癌基因 RNA；
2、聯(lián)合用藥矩陣：探索與 PARP 抑制劑、免疫檢查點抑制劑的協(xié)同效應；
3、液體活檢監(jiān)測：通過檢測血液中 AR/HIF1α 的翻譯產物實現(xiàn)精準用藥。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00079-0
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