代謝重編程（Metabolic Reprogramming）是腫瘤進展的標志性特征之一，深入理解代謝重編程與惡性表型之間的內在聯(lián)系，對于開發(fā)更具靶向性和持久療效的抗腫瘤策略具有重要意義。然而，目前關于代謝重編程如何驅動免疫逃逸和治療抵抗中的系統(tǒng)機制與直接證據仍較為匱乏。
2025 年 6 月2日，中山大學鄺棟明教授、陳東萍副教授團隊在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy的研究論文。
該研究基于多隊列肝癌樣本，整合代謝組學、轉錄組學測序和單細胞測序等多組學數據，并結合體內外功能實驗，系統(tǒng)闡明了腫瘤細胞通過代謝重編程產生并主動外排N1-乙酰亞精胺（N1-acetylspermidine，N1-Ac-Spd），誘導免疫抑制性的巨噬細胞和調節(jié)性 T 細胞，進而削弱腫瘤免疫治療效果。該研究為靶向多胺代謝軸以增強腫瘤免疫治療提供了理論基礎和潛在的干預靶點。
在這項最新研究中，研究團隊研究了肝細胞癌（HCC）的代謝特征，這是一種對免疫檢查點阻斷（ICB）療法反應不佳的癌癥，是肝癌的主要類型。
多胺代謝在肝細胞癌樣本中增強。在分析的多胺譜中，與非腫瘤性肝組織相比，N1-乙酰亞精胺（N1-acetylspermidine，N1-Ac-Spd）在肝細胞癌組織中積累，并且在配對血漿中升高。直接注射N1-Ac-Spd，在臨床前動物模型中促進了腫瘤的進展，并削弱了免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。
炎癥巨噬細胞使肝癌細胞中精胺/亞精胺 N1-乙酰轉移酶 1（SAT1）的表達增加，從而通過多胺轉運蛋白 SLC3A2 增加 N1-Ac-Spd 的外排。
從機制上來說，外排的 N1-Ac-Spd 反作用于巨噬細胞，以電荷依賴的方式激活了 SRC 信號傳導，進而誘導了 CCL1+巨噬細胞極化、CCR8+調節(jié)性 T 細胞的募集，從而形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。
直接阻斷 N1-Ac-Spd 的合成，以及通過靶向 SLC3A2、SAT1 或 CCL1 來阻斷 N1-Ac-Spd 介導的免疫抑制通路，均可顯著增強 免疫檢查點阻斷（ICB）療法的抗腫瘤效果。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
• 肝細胞癌中N1-乙酰亞精胺（N1-Ac-Spd）外排增強，降低免疫檢查點阻斷療法的效果；
• 炎癥巨噬細胞促使肝細胞癌 SAT1 釋放 N1-Ac-Spd；
• N1-Ac-Spd 以電荷依賴的方式使 CCL1+巨噬細胞極化；
• CCL1+巨噬細胞招募調節(jié)性 T 細胞以降低免疫檢查點阻斷療法的療效。
這些研究結果揭示了代謝重編程促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成的機制，這對肝細胞癌的治療具有重要意義。
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00227-4
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