抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）通過靶向遞送細胞毒性藥物革新了腫瘤治療領域。然而，有效載荷多樣性不足和耐藥機制的出現(xiàn)使研究者不斷探索新的有效載荷模式。分子膠-抗體偶聯(lián)物（MACs）利用分子膠作為有效載荷，代表了該領域的突破性進展。通過發(fā)揮分子膠的催化、驅動特性，MACs展現(xiàn)出更高的療效、更低的脫靶效應和更優(yōu)的治療指數(shù)。

       本文章探討了MACs的作用機制、研究進展及其超越傳統(tǒng)ADCs和分子膠的潛力，同時分析了開發(fā)挑戰(zhàn)和未來方向。

       一. 分子膠與ADC的聯(lián)用

       通過利用抗體的腫瘤靶向特異性，ADCs能夠將細胞毒性藥物精準遞送至惡性組織，從而在最大化治療效果的同時降低全身毒性。目前已有19款ADC產(chǎn)品獲批用于20余種臨床適應癥。盡管ADC發(fā)展迅猛，也取得很大進展，但是當前ADC開發(fā)仍受限于有效載荷多樣性不足的問題。已獲批ADC的有效載荷僅涵蓋兩種細胞毒性機制：微管抑制和DNA損傷。這一局限凸顯了探索開發(fā)具有新型作用機制替代有效載荷的迫切需求。

       靶向蛋白降解（TPD）已成為一種革命性的治療策略，其通過小分子誘導效應蛋白與靶蛋白接近，從而利用內(nèi)源性蛋白清除機制實現(xiàn)選擇性蛋白消除。分子膠是一類單價小分子（通常分子量<500 Da），通過協(xié)同結合蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）界面來促進兩種蛋白的接近與結合。在TPD領域，分子膠特指能夠誘導或穩(wěn)定E3泛素連接酶與靶蛋白（底物）相互作用的分子膠降解劑，進而引發(fā)靶蛋白的多泛素化和隨后的蛋白酶體降解。值得注意的是，分子膠具有催化性、事件驅動的作用機制，而分子膠-抗體偶聯(lián)物（MACs）則由此發(fā)展成為一種新一代ADC模式（雙精度靶向及催化機制）。通過將抗體靶向的精準性與分子膠的催化機制相結合，MACs展現(xiàn)出增強的特異性和改善的抗癌療效潛力（圖1）。

       圖1.分子膠-抗體偶聯(lián)物（MACs）的結構與優(yōu)勢。該圖展示了分子膠負載通過連接器與抗體結合的基本結構。文中列出了傳統(tǒng)抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）和分子膠的局限性，并強調(diào)了MACs的優(yōu)勢。簡化結構圖顯示了分子膠負載通過連接器與抗體結合的情況。

       2.分子膠降解劑的獨特功效

       分子膠降解劑通過重編程哺乳動物細胞中的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)，誘導致病蛋白的多泛素化和降解。其作用機制主要體現(xiàn)為：這類小分子可結合E3泛素連接酶，在其表面形成全新的識別界面。這種化合物誘導的界面能夠誘導通常不被UPS識別的底物蛋白(稱為新底物)，進而形成E3連接酶-分子膠降解劑-新底物的穩(wěn)定三元復合物。該復合物使E3連接酶與新底物空間臨近，從而啟動新底物的泛素化修飾及隨后的蛋白酶體降解過程。

       分子膠降解劑因其獨特的作用機制，較傳統(tǒng)小分子藥物具有多重優(yōu)勢。其一，其事件驅動的催化特性使得在低濃度下即可快速起效，且降解劑在完成底物降解后可循環(huán)利用。相較于需要持續(xù)占據(jù)靶點的小分子抑制劑，分子膠降解劑與靶蛋白及E3連接酶間的瞬時相互作用更能降低耐藥性發(fā)生風險。其二，通過結構互補性與靶標結合的特性，使其較之靶向保守活性位點的傳統(tǒng)小分子藥物具有更高特異性。其三，能夠靶向缺乏小分子結合口袋或酶活性的蛋白（如轉錄因子），突破傳統(tǒng)藥物"不可成藥"靶點的限制。另一類與分子膠降解劑作用機制相似的TPD分子是蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)，雖然二者均通過重編程UPS實現(xiàn)蛋白降解，但存在關鍵區(qū)別（見圖2）。分子膠降解劑和蛋白酶體靶向嵌合體（PROTACs）是基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）技術的兩種主要形式。分子膠降解劑與PROTACs的主要區(qū)別在于它們的化學結構和蛋白質(zhì)招募機制。分子膠降解劑通常是小的單價分子，通過改變蛋白質(zhì)的空間互補性，誘導或穩(wěn)定E3連接酶與目標蛋白之間的相互作用。相比之下，PROTACs是由兩個不同的配體組成的異雙功能分子--一個與目標蛋白結合，另一個與E3連接酶結合--通過一個靈活的連接器相連，能夠有意地將E3連接酶招募到目標蛋白上。形成穩(wěn)定的三元復合物后，E3連接酶介導泛素分子轉移到目標蛋白上。隨后形成的多聚泛素鏈作為降解信號，被26S蛋白酶體識別。蛋白酶體隨后將標記的蛋白質(zhì)降解成小肽片段，從而實現(xiàn)目標蛋白的降解。

       3.分子膠抗體偶聯(lián)物（MACs）：突破ADC與分子膠的局限性

       盡管ADC研發(fā)已取得重大進展，但細胞毒性藥物作為有效載荷仍存在顯著缺陷（圖2）。具體表現(xiàn)為：1）需要高濃度和長時間暴露才能有效殺傷細胞；2）釋放后缺乏靶向特異性；3）其毒性遠強于傳統(tǒng)化療藥物，且主要來源于天然產(chǎn)物，開發(fā)難度大；4）現(xiàn)有細胞毒性有效載荷種類有限，導致新型差異化載荷稀缺。

       MACs通過整合分子膠和ADC的雙重優(yōu)勢，成功突破了兩者的局限性（圖2）。其創(chuàng)新性體現(xiàn)在：①抗體介導的精準遞送：分子膠經(jīng)抗體偶聯(lián)后可精確靶向癌細胞，顯著提升靶向特異性并降低脫靶效應；②藥代動力學優(yōu)化：抗體可增強分子膠的細胞內(nèi)攝取并延長其半衰期；③治療指數(shù)提升：相較游離分子膠，MACs能以更低系統(tǒng)濃度實現(xiàn)等效降解活性，從而拓寬治療窗口、改善耐受性并減少副作用；④雙精度靶向：通過協(xié)同分子膠的底物選擇性和抗體的抗原特異性，實現(xiàn)對腫瘤細胞的雙重精準靶向，同時最大限度降低脫靶效應。這些突破性優(yōu)勢使MACs成為極具前景的新一代治療模式。

       圖2.分子膠降解劑與PROTACs的比較。(A)分子膠降解劑和PROTACs介導的蛋白質(zhì)降解過程。這兩種降解劑都能將特定的E3連接酶與目標蛋白（底物或POI)靠近，形成三元復合體，并依次將泛素分子附著到目標蛋白上，最終導致其通過蛋白酶體途徑降解。(B)分子膠降解劑與PROTACs的區(qū)別。

       4.MACs的作用機制

       MACs的作用機制在初始單抗介導過程中與傳統(tǒng)ADCs相似，但在細胞殺傷機制上存在本質(zhì)差異。其作用流程可分為以下關鍵步驟（如圖3所示）：

       1）靶向結合階段

       單克隆抗體特異性識別癌細胞表面抗原，通過受體介導的內(nèi)吞作用完成內(nèi)化。

       2）胞內(nèi)釋放階段

       形成內(nèi)吞體并轉運至溶酶體，溶酶體降解作用釋放分子膠至細胞質(zhì)。

       3）蛋白降解階段（核心差異點）

       分子膠誘導特定底物與E3泛素連接酶空間接近，形成"E3-分子膠-底物"三元復合物，通過26S蛋白酶體系統(tǒng)完成底物泛素化修飾及降解。

       4）細胞死亡效應

       靶蛋白的持續(xù)性降解，最終觸發(fā)癌細胞程序性死亡。

       圖3.MAC的作用機制。MAC的作用機制包括幾個關鍵步驟：(i)結合：單克隆抗體（mAb）與腫瘤細胞表面的抗原（目標1）結合。（ii）內(nèi)化：MAC-抗原復合物被囊泡包裹，并通過內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)部。（iii）溶解：MAC-抗原復合物在溶酶體中被分解。（iv）負載釋放：分子膠從MAC中釋放，進入細胞質(zhì)。(v)三元復合物形成：分子膠促進E3泛素連接酶與底物（目標2）之間的相互作用，形成E3連接酶-分子膠-底物復合物。（vi）泛素化：一旦三元復合物形成，E3連接酶將泛素分子轉移到底物上。（vii）降解：泛素標記的底物被26S蛋白酶體識別并降解為小肽。（viii）分子膠的循環(huán)利用：底物降解后，分子膠被釋放，可以參與進一步的泛素化過程，成為催化降解劑。

       機制優(yōu)勢：

       相較于傳統(tǒng)ADCs的細胞毒性殺傷，MACs有以下優(yōu)勢：

       1）催化性蛋白降解實現(xiàn)信號通路阻斷

       2）多輪次降解作用放大藥效

       3）避免化療藥物常見的耐藥機制

       5.分子膠降解劑-抗體偶聯(lián)物臨床進展

       5.1 ORM-5029

       ORM-5029由Orum Therapeutics開發(fā)，是一種首 創(chuàng)新藥分子膠降解劑-抗體偶聯(lián)物，已進入臨床試驗。目前，該藥物正在接受針對HER2陽性晚期實體瘤患者的I期劑量遞增試驗（NCT05511844）的評估。ORM-5029由三大核心組分構成：

       1. 靶向元件：抗HER2抗體帕妥珠單抗（pertuzumab）

       2. 效應元件：G1/S期轉換蛋白1（GSPT1）分子膠降解劑SMol006

       3. 連接系統(tǒng)：纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）-PABC可切割型連接子，其DAR為4（圖4）

       圖4.MACs的結構。每個結合物中，分子膠以黑色表示，連接子以綠色顯示。粉紅色的液滴帶有細波線，表示額外的連接子-分子膠分子。

       有效載荷SMol006是通過對分子膠降解劑CC-885進行系統(tǒng)優(yōu)化而開發(fā)的。其關鍵結構改造包括：將3-氯-4-甲基苯基團中的甲基替換為2-(2-(甲氨基)乙氧基)乙基。這一結構修飾通過以下方式顯著提升了藥物性能：

       1）溶解性優(yōu)化：引入極性基團增強水溶性

       2）分子柔性改善：提高分子構象靈活性

       3）偶聯(lián)位點構建：為后續(xù)連接化學提供反應位點

       體外實驗結果顯示，ORM-5029在14種HER2陽性乳腺癌細胞系中均表現(xiàn)出強勁的抗腫瘤活性，其IC50范圍為0.3-14.4 nM。臨床前研究中，該藥物顯示出優(yōu)于現(xiàn)有HER2靶向ADC藥物T-DXd的效力（表現(xiàn)為更低的IC50值）。

       5.2 ORM-6151 (BMS-986497)

       ORM-6151/BMS-986497核心組分構成:

       1. 結構設計

       有效載荷：采用GSPT1降解劑SMol006

       靶向元件：抗CD33單抗

       連接系統(tǒng)：β-葡萄糖醛酸連接子

       偶聯(lián)比：DAR=4（見圖3）

       2. 開發(fā)進展

       原研企業(yè)：Orum Therapeutics

       權益轉讓：2023年被百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb, BMS）收購

       商品命名：BMS-986497（BMS研發(fā)代號）

       3. 臨床開發(fā)里程碑

       2024年獲FDA批準開展I期臨床試驗

       適應癥：復發(fā)/難治性急性髓系白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合征（MDS）

       臨床試驗編號：NCT06419634

       該藥物延續(xù)了SMol006的雙重優(yōu)勢：

       高效誘導GSPT1蛋白降解和顯著降低對正常造血干細胞的毒性。

       5.3 TE-1146

       抗CD38抗體達雷妥尤單抗和來那度胺均為治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的藥物選擇。然而，MM至今仍無法治愈，幾乎所有患者最終都會復發(fā)。為解決這一問題，Immunwork公司開發(fā)了TE-1146，這是一種分子膠降解劑-抗體偶聯(lián)物。

       這種創(chuàng)新療法將重新配置的daratumumab與通過多臂連接子在C末端進行位點特異性偶聯(lián)的來那度胺相結合，DAR為6（圖4）。

       TE-1146是通過Immunwork High DAR平臺制備的，該平臺專為設計藥物抗體比（DAR）>4的均質(zhì)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）而開發(fā)。該平臺采用兩項創(chuàng)新結構：（1）通過計算機設計、含有半胱氨酸的鋅離子結合肽（ACPGHA），可延伸至單抗每條重鏈的C末端；（2）含馬來酰亞胺的多臂肽核心連接子，能結合三個藥物分子形成藥物簇。偶聯(lián)過程通過硫醇-馬來酰亞胺反應，將兩個藥物簇連接至結構優(yōu)化的單抗上。

       體外研究證實，TE-1146具有劑量依賴性細胞毒性：其對CD38陽性多發(fā)性骨髓瘤細胞系H929和MM.1S的半效濃度（EC50）約為0.45 μM，而對CD38陰性的U266細胞無顯著作用。相比之下，即便濃度超過20 μM，達雷妥尤單抗單藥仍無法誘導細胞死亡--因其作用機制依賴于自然殺傷細胞等免疫細胞發(fā)揮作用。來那度胺單藥或與達雷妥尤單抗以6:1摩爾比聯(lián)用時，在>10 μM濃度下僅顯示微弱細胞毒性，這可能與細胞攝取效率有限有關。TE-1146的效力較來那度胺單藥或其與達雷妥尤單抗聯(lián)用方案強100倍以上。

       在體內(nèi)實驗中，TE-1146在H929 NOD-SCID小鼠移植瘤模型中展現(xiàn)出顯著療效。單次給藥20 nmol/kg即可完全清除腫瘤，而同等劑量的達雷妥尤單抗僅能中度抑制腫瘤生長。達雷妥尤單抗與來那度胺聯(lián)用方案在前兩周可延緩腫瘤生長，但即便提高劑量（40或80 nmol/kg）也無法維持后續(xù)抑瘤效果。這些結果凸顯了TE-1146在體外和體內(nèi)模型中均具有卓越的抗腫瘤功效，這歸因于其能高效遞送并將來那度胺內(nèi)化至骨髓瘤細胞內(nèi)，預示該藥物在多發(fā)性骨髓瘤治療中具有廣闊前景。

       5.4 c-MYC降解的MACs

       c-MYC是一種轉錄因子，它在超過一半的人類癌癥中頻繁過表達或激活，是一個極具吸引力但極具挑戰(zhàn)性的治療目標。盡管c-MYC在致癌方面具有重要意義，但由于其固有的無序性、缺乏酶活性以及沒有明確的配體結合位點，開發(fā)針對c-MYC的有效小分子抑制劑一直受到阻礙，傳統(tǒng)上認為它是'難以成藥。

       近日，蘇州開拓藥業(yè)/醫(yī)克生物通過設計新型分子膠降解劑取得重大突破，該系列化合物能引導c-MYC蛋白與E3泛素連接酶CRBN結合，最終實現(xiàn)c-MYC的降解。從結構上看，這些沙利度胺類似物具有以下特征：(1) 保守的戊二酰亞胺環(huán)（負責與CRBN相互作用）；(2) 經(jīng)過修飾的鄰苯二甲酰環(huán)（可與c-MYC形成特異性結合界面）。通過醫(yī)克生物TMALIN平臺，優(yōu)選降解劑D-1、D-4和D-10經(jīng)可裂解三肽連接子與抗前列腺特異性膜抗原（PSMA）單抗偶聯(lián)，實現(xiàn)DAR為2（圖4）。PSMA作為ADC靶點具有顯著優(yōu)勢，因其不會脫落進入循環(huán)系統(tǒng)，且能在抗體結合后高效內(nèi)化。

       體外實驗顯示，與未偶聯(lián)的降解劑（D-4、D-1和D-10）相比，偶聯(lián)分子MAC-001、MAC-002和MAC-003對PSMA陰性的人白血病HL60U細胞及正常外周血單個核細胞（PBMCs）的抗增殖活性有所降低。然而，這些偶聯(lián)物在PSMA陽性的前列腺癌22RV1和VCap細胞中表現(xiàn)出顯著增強的細胞毒性，表明抗體偶聯(lián)可提高分子膠降解劑的選擇性殺傷效應。

       研究人員進一步在過表達PSMA的22RV1皮下移植瘤小鼠模型中評估了這些偶聯(lián)物的治療潛力。每周兩次靜脈注射MAC-002（劑量為5和10 mg/kg，持續(xù)21天）可顯著抑制腫瘤生長，抑制率分別達到31.8%和72%。這些令人鼓舞的結果凸顯了c-MYC降解型MAC藥物作為治療c-MYC驅動型腫瘤的新型策略的應用前景。

       5.5 樂高MAC

       韓國LegoChem Biosciences公司近期公開了一種基于免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）化學骨架開發(fā)分子膠降解劑的新方法。這些分子膠降解劑通過與單抗偶聯(lián)，可生成DAR為2的均質(zhì)化、位點特異性MACs（圖4）。該偶聯(lián)過程采用LegoChem專有技術，包含四個關鍵步驟：（1）構建重組質(zhì)粒，用于表達在每條輕鏈C端含有半胱氨酸肽段（CVIM）的抗體；（2）通過在各輕鏈C端添加異戊二烯基團實現(xiàn)抗體異戊烯化修飾；（3）采用帶有氨基氧基團的β-葡萄糖醛酸連接子對分子膠化合物進行修飾；（4）通過肟連接反應實現(xiàn)抗體與連接子-載荷的位點特異性偶聯(lián)。

       體外實驗分析表明，與未偶聯(lián)的分子膠降解劑相比，這些MACs展現(xiàn)出顯著增強的抗增殖活性。以HCC827細胞系為例，未偶聯(lián)分子膠的半數(shù)抑制濃度（IC50）為10.2 nM，而經(jīng)抗EGFR抗體偶聯(lián)的MACs的IC50達到0.09 nM，藥效提升了110倍。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了MACs作為靶向癌癥治療強效策略的應用潛力。

       5.6 Affibody-CR8偶聯(lián)物

       親和體（Affibodies）是一類小分子（6.5 kDa）非抗體單鏈蛋白支架，能夠特異性結合某些腫瘤過表達的受體。由于其結構簡單，親和體易于修飾以實現(xiàn)有效載荷的偶聯(lián)。因此，部分親和體已被選作靶向載體，用于構建親和體-藥物偶聯(lián)物（affibody-drug conjugate），實現(xiàn)靶向給藥。研究人員構建了一種新型親和體-分子膠降解劑偶聯(lián)納米制劑，該制劑由以下組分構成：(1) 經(jīng)修飾的抗HER2親和體（ZHER2:342-36FSY-Cys；FSY為氟磺酰-L-酪氨酸）；(2) 細胞周期蛋白K降解劑CR8；(3) 含二硫鍵的可裂解連接子（圖4）。該親和體-CR8偶聯(lián)物可在磷酸鹽緩沖液（PBS）中自組裝形成納米制劑。

       在細胞實驗中，由于親和體通過HER2內(nèi)吞作用介導的內(nèi)化效應，親和體-CR8偶聯(lián)物展現(xiàn)出比游離CR8更強的細胞周期蛋白K降解能力。值得注意的是，游離CR8對所有測試癌細胞均具有強細胞毒性（IC50值在納摩爾范圍內(nèi)），而親和體-CR8偶聯(lián)物則表現(xiàn)出差異化的細胞毒性：其對HER2陽性SKOV-3細胞的IC50為338.20 nM，對HER2陰性MDA-MB-453細胞的IC50則高達1.98 μM。在安全性評估中，小鼠每3天通過尾靜脈注射接受CR8當量劑量5 mg/kg的親和體-CR8偶聯(lián)物，30天內(nèi)未觀察到不良反應。與對照組相比，實驗組小鼠的體重、血液學參數(shù)、肝腎功能及器官組織學均未見顯著變化，證實了該偶聯(lián)物良好的體內(nèi)安全性。

       6.分子膠穩(wěn)定劑-抗體結合物

       能夠以驚人效率促使兩種蛋白質(zhì)結合并產(chǎn)生功能效應的小分子單價化合物被定義為分子膠。這類化合物不僅能降解靶蛋白，還可穩(wěn)定或破壞靶蛋白結構。例如著名分子膠穩(wěn)定劑紫杉醇（Taxol?）可增強α-微管蛋白與β-微管蛋白的結合，從而阻止微管解聚并誘導有絲分裂停滯。

       盡管目前用作有效載荷的分子膠多為降解劑，但分子膠穩(wěn)定劑同樣具備載藥潛力。最新研究表明，基于穩(wěn)定劑的MACs為蛋白質(zhì)功能調(diào)控提供了新思路，進一步拓展了MACs在癌癥治療等領域的應用前景。

       6.1 磷酸抗原（pAg）-抗體結合物

       磷酸化抗原（pAgs）是細胞代謝過程中產(chǎn)生的磷酸化中間體。在癌細胞中，代謝通路的失調(diào)會導致pAgs的異常積累，從而增強這些細胞被γδ T細胞識別和清除的敏感性。最新研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)pAgs可作為分子膠穩(wěn)定劑發(fā)揮作用。例如，它們能促進跨膜蛋白BTN3A1（嗜乳脂蛋白3A1）和BTN2A1（嗜乳脂蛋白2A1）的胞內(nèi)結構域形成穩(wěn)定的異源二聚體。這種相互作用會進一步促使二聚體的胞外結構域與γδ T細胞受體結合，從而激活γδ T細胞對腫瘤細胞的靶向清除功能。

       Byondis BV公司最新開發(fā)了一系列以磷酸化抗原（pAgs）為有效載荷的MACs。這些pAg載荷通過可裂解連接子與多種靶向抗體偶聯(lián)，包括利妥昔單抗（抗CD20）、曲妥珠單抗（抗HER2）、抗CD123抗體及抗5T4抗體，DAR為2。以利妥昔單抗與連接子-pAg復合物XS58形成的MAC為例進行評估（圖4）。在活性測試中，將CD20陽性的Raji細胞分別與裸利妥昔單抗或利妥昔單抗-XS58共孵育過夜后，再與含γδ T細胞的外周血單個核細胞（PBMCs）共培養(yǎng)6小時。結果顯示，經(jīng)利妥昔單抗-XS58預處理的Raji細胞能顯著提升γδ T細胞的干擾素（IFN）-γ和CD107a分泌水平，充分體現(xiàn)了基于pAg的MACs的強大免疫刺激效應。該策略彰顯了pAg偶聯(lián)抗體在利用γδ T細胞免疫機制治療癌癥方面的巨大潛力。

       6.2 CD184-FK506

       由Ambrx公司研發(fā)的CD184-FK506是一種靶向CD184（又稱CXCR4）的新型治療性偶聯(lián)物。其有效載荷FK506是一種天然來源的免疫抑制劑，同時被鑒定為分子膠穩(wěn)定劑。從作用機制來看，F(xiàn)K506可與FK506結合蛋白12（FKBP12）結合形成復合物，該復合物能協(xié)同緊密地結合鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin），從而抑制其活性。FKBP12-FK506-鈣調(diào)磷酸酶三元復合物的晶體結構證實：單獨的FK506或FKBP12均無法以顯著親和力結合鈣調(diào)磷酸酶。Ambrx的技術方案是將FK506與CD184特異性靶向分子偶聯(lián)，但具體的連接子設計、偶聯(lián)位點及DAR值等細節(jié)尚未公開。

       7.總結和未來展望

       7.1挑戰(zhàn)

       分子膠作為治療藥物，其臨床應用歷史遠早于作用機制的闡明時間。近年來，用于癌癥治療的MACs研發(fā)取得重大進展（表1）。通過將抗體的腫瘤靶向能力與具有新型作用機制的有效載荷相結合，MACs已成為藥物化學領域最 具前景的突破之一。目前，MACs已超越概念驗證階段，其中兩個候選藥物（ORM-5029和ORM-6151）正處于I期臨床試驗階段。值得注意的是，與靶向相同抗原的現(xiàn)有ADC藥物相比，二者均展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢：具體而言，ORM-5029在T-DM1耐藥和HER2低表達的移植瘤模型中均表現(xiàn)出強效抗腫瘤活性，從而突破了當前HER2靶向ADC藥物的關鍵局限；而ORM-6151相較于Mylotarg（吉妥珠單抗奧唑米星），對CD33陽性細胞展現(xiàn)出更高的選擇性，有望提供更優(yōu)的臨床安全性和更寬的治療窗。

       表1.本文中分子膠-抗體結合物的總結

       備注：黃色橢圓處為分子膠化學結構中的連接位點

       分子膠降解劑領域目前正處于快速發(fā)展階段，不僅靶向多種癌癥，還涉及非腫瘤性疾病領域，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病等。鑒于搭載非化療類有效載荷的ADC藥物已在炎癥性疾病、免疫紊亂、視網(wǎng)膜病變及細菌感染等領域展現(xiàn)出治療潛力，預計MACs通過采用非腫瘤靶向的分子膠降解劑，同樣有望拓展其治療范圍。

       盡管MACs前景廣闊，但其開發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首要限制在于分子膠降解劑的稀缺性--這類化合物歷史上多通過偶然發(fā)現(xiàn)獲得。由于需要獨特地重塑蛋白質(zhì)表面結構并與兩種蛋白形成三元復合物，分子膠的理性設計本身極具挑戰(zhàn)性。此外，作為MACs的有效載荷，分子膠必須滿足嚴格標準：既需具備可供化學修飾的活性基團，又需確保修飾不影響其生物功能。這些限制條件大幅縮小了候選分子的選擇范圍。

       更重要的是，MACs作為多組分復合體系，其藥物抗體比、連接子穩(wěn)定性和偶聯(lián)方法等參數(shù)都會顯著影響藥效與毒性。另一個關鍵考量是：分子膠會永久性降解靶蛋白，雖然這種作用機制可能非常有效，但也帶來風險--一旦出現(xiàn)副作用將難以逆轉。鑒于傳統(tǒng)ADCs和分子膠均已出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，MACs也可能面臨類似挑戰(zhàn)。由于MACs通過雙重靶向并調(diào)控多個細胞內(nèi)進程發(fā)揮作用，其耐藥機制可能包括：靶抗原或新底物的下調(diào)、溶酶體蛋白水解活性受損、藥物外排轉運蛋白上調(diào)，以及E3連接酶表達異常等多種途徑。

       7.2 未來展望

       近年來，結構生物學、人工智能（AI）與機器學習（ML）的融合徹底改變了分子膠及其偶聯(lián)物的開發(fā)模式（圖5）。在靶點識別階段，AlphaFold2可實現(xiàn)全蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)易降解蛋白的預測。幾何深度學習等先進ML方法能精準預測三維蛋白復合體結構及蛋白-配體相互作用，這對理解分子膠介導的靶標結合機制至關重要。此外，生成式AI已助力構建分子膠化合物庫，基于ML的定量結構-性質(zhì)關系（QSPR）模型則可預測靶向蛋白降解（TPD）化合物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性。這些方法的整合實現(xiàn)了降解劑分子的系統(tǒng)化設計與優(yōu)化。展望未來，AI推理模型或能全面分析抗體與分子膠的靶點及組織選擇性，從而預測MACs的最佳組合方案與適應癥。雖然此類模型尚未完全實現(xiàn)，但其開發(fā)至關重要，未來還可拓展至AI輔助的ADC設計領域。

       圖5.分子膠-抗體結合物（MACs）的人工智能（AI）/機器學習（ML）驅動開發(fā)路線圖。主要階段包括：(1)利用AlphaFold預測蛋白質(zhì)結構，以識別新的易降解目標。(2)通過幾何深度學習進行復雜預測，結合基于擴散的生成式AI設計降解劑，采用降解效力評分和定量結構-性質(zhì)關系（QSPR）模型來預測吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性。(3)通過MAC設計和優(yōu)化，確定分子膠、連接子和抗體的最佳組合。AI/ML平臺通過全面分析目標和組織的選擇性，預測合適的臨床應用，并確定最佳的分子膠-連接子-抗體組合。