繼去年12月首次遞表失效后，近日，廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司（下稱“東陽光藥”）再次向港交所提交了上市申請書。東陽光藥成立于2003年，業(yè)界對其印象為“國內(nèi)抗流感一哥”，近年來，東陽光藥一直在擺脫憑借大單品一條腿走路的局面，并向多元化創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型。那么，其轉(zhuǎn)型成果如何？

憑奧司他韋一戰(zhàn)成名

       提起東陽光藥，就不得不提其核心大單品磷酸奧司他韋（商品名可威），該藥是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI），通過抑制病毒從被感染細(xì)胞中釋放而阻止病毒的體內(nèi)復(fù)制和播散，主要用于甲型和乙型流感的治療及預(yù)防，是目前國內(nèi)治療流行性感冒的一線用藥，有“流感神藥”之稱。值得注意的是，東陽光藥并非奧司他韋的原研藥廠，它的原研藥廠是羅氏（商品名達(dá)菲）。2005年，由于禽流感全球爆發(fā)，羅氏選擇了提前放開專利授權(quán)。

       2006年，東陽光藥依托這一專利與非疊氮工藝，成功實(shí)現(xiàn)奧司他韋膠囊仿制藥的規(guī)?；a(chǎn)，有效突破了產(chǎn)能限制并快速占領(lǐng)市場。2008年，其與北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合開發(fā)出全球首 創(chuàng)的奧司他韋顆粒劑型，成功解決了兒童用藥的難題，并占據(jù)著兒童抗流感市場的首選地位。在中國，奧司他韋在《成人流行性感冒抗病毒治療專家共識》《兒童流感診斷與治療專家共識（2020年版）》《孕產(chǎn)婦流感防治專家共識(2019)》等多個臨床實(shí)踐指南中推薦奧司他韋為治療流感的一線藥物。

       毫不夸張地說，是奧司他韋成就了東陽光藥。不過“流感神藥”也面臨專利懸崖風(fēng)險。奧司他韋的化合物專利已于2017年到期、“可威”顆粒劑型的相關(guān)專利也將在不遠(yuǎn)的2026年4月到期。

       專利到期后，隨著入局者變多，可威一家獨(dú)大的現(xiàn)象將不復(fù)存在。事實(shí)上，為了避免“一藥獨(dú)大”的風(fēng)險，東陽光藥早已悄然開始了轉(zhuǎn)型之旅。目前，公司在研管線主要聚焦于內(nèi)分泌/代謝、抗病毒、抗腫瘤領(lǐng)域。

多維布局，打造藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型樣本

       內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域

       在內(nèi)分泌及代謝領(lǐng)域，東陽光藥構(gòu)建起了覆蓋糖尿病、肥胖、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）等重要疾病的產(chǎn)品矩陣。

       在糖尿病領(lǐng)域，東陽光藥的5款胰島素（重組人胰島素注射液、甘精胰島素注射液、門冬胰島素注射液、門冬胰島素30注射液及精蛋白人胰島素混合注射液30R）均已納入全國帶量采購計劃，在提高患者可及性同時，也為東陽光藥帶來了可觀的銷售收入。另外，東陽光藥的德谷門冬雙胰島素注射液的上市申請已在今年6月獲NMPA受理。德谷門冬雙胰島素是一種新型胰島素組合制劑，由70%的德谷胰島素（長效）和30%的門冬胰島素（速效）組成，是全球首個將長效和速效胰島素類似物結(jié)合為可溶性雙胰島素制劑，可兼顧全天基礎(chǔ)需求與餐時血糖調(diào)節(jié)。

       德谷門冬雙胰島素原研藥由諾和諾德研發(fā)，2019年5月在中國正式獲批上市，用于治療成人2型糖尿病。一直以來，國內(nèi)僅諾和諾德和四環(huán)醫(yī)藥子公司惠升生物擁有德谷門冬雙胰島素的生產(chǎn)批文，國內(nèi)市場前景未來可期。

       在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，東陽光藥選擇了GLP-1為錨點(diǎn)，開發(fā)了GLP-1/GCG/GIP三靶點(diǎn)多肽HEC-007和GLP-1/FGF21雙靶點(diǎn)藥物HEC88473。

       HEC-007是一種GLP-1/胰高血糖素（GCG）/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）三靶點(diǎn)多肽新藥。目前國內(nèi)外尚無同類產(chǎn)品獲批上市。全球在研藥物中，禮來的retatrutide處于III期臨床，聯(lián)邦制藥的UBT-251、韓美制藥的HM-15211等處于II期臨床。

       HEC88473是一種FGF21/GLP-1雙特異性融合蛋白，在作用機(jī)理上，GLP-1可刺激胰島素分泌、減少食物攝入，而FGF21在糖脂代謝調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用，兩者有望產(chǎn)生降糖、減重協(xié)同效果。在一項Ib/IIa期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)歷5周HEC88473治療后，患者在肝臟脂肪含量方面出現(xiàn)了劑量依賴性的顯著下降：30.6mg劑量組的患者肝臟脂肪含量相對變化最大達(dá)到了-47.21%，而安慰劑組僅為-15.05%。另外，HEC88473還顯著降低了患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平以及空腹和餐后血糖水平。

       2024年11月，東陽光藥將HEC88473的大中華區(qū)以外權(quán)益授予Apollo，交易條款為：1200萬美元首付款+最高可達(dá)9.26億美元里程碑付款。另外，東陽光藥已向FDA就HEC88473的MASH適應(yīng)癥提交了IND申請，并已獲得其許可。

       在新藥申報方面，東陽光藥的1類新藥SGLT-2抑制劑奧洛格列凈已在國內(nèi)申報上市，用于2型糖尿病的治療，同時該藥還能改善心血管疾病，有望降低慢性腎病風(fēng)險。此外，該藥通過聯(lián)合不同機(jī)制作用的其他糖尿病藥物，可以互補(bǔ)療效，加強(qiáng)降低血糖水平。

       在藍(lán)海市場MASH領(lǐng)域，除了HEC88473外，東陽光藥還布局了HEC96719、HEC169584等創(chuàng)新療法。

       HEC96719是一款FXR（膽汁酸受體）激動劑，目前正在開展針對MASH的II期臨床試驗(yàn)。

       HEC169584是東陽光藥通過AI驅(qū)動的小分子藥物設(shè)計平臺開發(fā)而來的一款THR-β激動劑。其研發(fā)團(tuán)隊利用HEC-GEN模型基于THR-β靶標(biāo)口袋生成了大量結(jié)構(gòu)各異的配體小分子，并通過分子對接技術(shù)評估了它們與靶標(biāo)蛋白的親和力。

       臨床前研究表明，HEC169584在MASH伴肝纖維化小鼠模型中，具有改善肝功能、血脂、肝臟脂質(zhì)、肝臟炎癥、肝臟NAFLD活動評分及肝臟纖維化的效果。目前國內(nèi)尚無同類藥物上市。

       抗病毒領(lǐng)域

       在抗病毒領(lǐng)域，除了核心產(chǎn)品可威（磷酸奧司他韋）在中國抗流感藥物市場上的占有率已超過50%，東陽光藥還全面布局了抗丙肝藥物，涵蓋NS5A、NS5B、NS3/4A等有效靶點(diǎn)，其中磷酸依米他韋（NS5A抑制劑）、磷酸萘坦司韋、艾考磷布韋已獲批上市。

       磷酸萘坦司韋是NS5A抑制劑，艾考磷布韋是NS5B抑制劑，兩者聯(lián)合，治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙肝，可合并或不合并代償性肝硬化，整體治愈率高達(dá)95.5%。

       目前，東陽光藥擁有國內(nèi)治療丙肝最齊全的產(chǎn)品管線，幾乎能覆蓋我國大部分丙肝流行基因型，在減輕國家公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)等方面帶來顯著的社會效益。

       抗腫瘤領(lǐng)域

       在抗腫瘤領(lǐng)域，東陽光藥布局了非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、血液腫瘤等細(xì)分病種，涵蓋FLT3、RET、MTOR、c-Met等熱門靶點(diǎn)。

       苯磺酸克立福替尼是東陽光藥自主研發(fā)的第二代高選擇性FLT3（Fms樣酪氨酸激酶3）口服小分子抑制劑，擬定適應(yīng)癥為FLT3-ITD突變的AML（急性髓系白血病）?？肆⒏Ｌ婺嵬ㄟ^干擾FLT3-ITD突變驅(qū)動的細(xì)胞無限增殖及抗凋亡機(jī)制，達(dá)到有效治療AML的目的。目前，克立福替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治AML正在國內(nèi)進(jìn)行III期臨床，是國內(nèi)首個進(jìn)入III期臨床的國產(chǎn)高選擇性FLT3抑制劑。根據(jù)全球白血病及AML患病率，克立福替尼全球銷售潛力可達(dá)10億美金。

       東陽光藥的HEC169096是一款自主研發(fā)的高選擇性RET抑制劑，擬開發(fā)適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和其他實(shí)體瘤，目前正在開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

       甲磺酸萊洛替尼是東陽光藥開發(fā)的一種抑制EGFR酪氨酸激酶的口服抗腫瘤藥物，它以厄洛替尼和吉非替尼母核為基礎(chǔ)，經(jīng)過優(yōu)化的構(gòu)效關(guān)系研究，篩選而來，可靶向多個靶點(diǎn)，擬用于治療食管癌、胰腺癌、頭頸鱗癌等晚期實(shí)體瘤。

       東陽光藥將腫瘤領(lǐng)域作為戰(zhàn)略重點(diǎn)之一，聚焦血液腫瘤和高發(fā)胃腸道腫瘤等臨床需求未滿足的領(lǐng)域，公司堅持差異化研發(fā)策略，布局了20+個創(chuàng)新管線，旨在為患者提供更優(yōu)解決方案。

       東陽光藥正在努力從“抗流感一哥”蛻變?yōu)榫邆淙蚋偁幜Φ募夹g(shù)型創(chuàng)新藥企，已經(jīng)證明了自己從傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域向高難度創(chuàng)新領(lǐng)域成功跨越的實(shí)力，可謂是中國創(chuàng)新藥企的崛起樣本。公司不僅在多個前沿技術(shù)領(lǐng)域完成戰(zhàn)略布局，還布局了人工智能（AI）技術(shù)，目前已將AI應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個階段，并建立了多個先進(jìn)的AI驅(qū)動模型，進(jìn)一步提升了創(chuàng)新效率與成功率，東陽光藥的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略已結(jié)出了重要碩果。