信達生物要玩把大的——挑戰(zhàn)癌王。
近日，信達生物在CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了一項CLDN18.2 ADC藥物IBI343對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療的至少接受過兩次系統(tǒng)治療CLDN18.2陽性局部晚期或轉移性胰腺癌三期臨床。
這項三期的開啟意義重大，這是全球首個開啟胰腺癌三期臨床的ADC，也是首個開啟胰腺癌三期的CLDN18.2 ADC（隨后信諾維TF ADC也開啟了胰腺癌三期臨床）。
信達生物這一舉措，展現(xiàn)出對自家管線IBI343非凡的信心，這展示了公司在創(chuàng)新上敢于啃硬骨頭。
01
激烈的CLND18.2戰(zhàn)場，胰腺癌非挑戰(zhàn)首選
CLDN18.2可以說是國內最卷的靶點之一。
據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球在研的CLDN18.2相關項目已經(jīng)多達86個，國產(chǎn)管線比例超過80%，多種藥物類型包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T同臺競技。
從進度來看，安斯泰來的CLDN18.2單抗佐妥昔單抗率先獲批上市，科濟藥業(yè)的CLDN18.2 CAR-T產(chǎn)品CT041在近日向CDE提交上市申請，而目前處于三期臨床的基本是單抗、ADC類型的管線。
先發(fā)的兩大產(chǎn)品各有其瑕疵之處，佐妥昔單抗局限于CLDN18.2特定高表達的患者，而CT041則是一款自體CAR-T產(chǎn)品，未來高價格帶來的市場可及性備受關注。
遍覽三期臨床及上市的靶向CLDN18.2藥物開發(fā)的適應癥，單抗適應癥普遍為一線CLDN18.2+胃/食管胃結合部腺癌（G/GEJA），ADC普遍為二線或三線治療
CLDN18.2+復發(fā)性或轉移性G/GEJA，并未出現(xiàn)針對胰腺癌的對應適應癥。
胰腺癌并非CLDN18.2 ADC的首選適應癥，相比之下CLDN18.2在胃癌的表達以及中國表達更廣泛，且正常組織中表達低（通常被緊密連接遮蓋），潛在患者基數(shù)更大，探索價值和靶向性更為明確；盡管CLDN18.2在胰腺癌的表達率也不低，但胰腺癌的免疫微環(huán)境具有高度的免疫抑制性，阻礙藥物滲透和免疫細胞浸潤，靶向藥物成藥難度更大。
IBI343敢開這個頭，證明其在CLDN18.2 ADC至少有挑戰(zhàn)同類最佳的潛力。
02
最好 的CLDN18.2 ADC?
在藥物設計層面，IBI343基于信達生物與Synaffix的合作采取差異化設計，不僅進行了Fc Silence突變（高內吞、避免ADCC介導的消化道毒性），采取定點偶聯(lián)技術保證穩(wěn)定均一的DAR4，同時使用了TOPO1i毒素（具有更強的旁觀者效應）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內活性比DAR為8的DXd-ADC更強，親水性更好、PK更好。
基于優(yōu)良的設計，在安全性方面IBI-343表現(xiàn)十分出色，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率較低，因不良事件停藥的發(fā)生率較低；
療效方面，在CLDN18.2高表達胃或胃食管交界處腺癌一期研究中，6mg/kg劑量組30名患者的ORR為36.7%，mPFS長達6.8個月；這樣的數(shù)據(jù)，對比基線相近的康諾亞CMG901展現(xiàn)出了me-better的潛質。
雖然對比其他同賽道選手的ADC管線在ORR上并沒占到太多的便宜，但是從PFS角度上看IBI-343還是非常有競爭力的，安全性更不用說。眾所周知，ADC的毒素會隨著用藥次數(shù)增加而積蓄， 所以ORR并不能準確的反饋患者藥物長期療效獲益，這就使得ADC安全性放在了一個關鍵的位置，與最終的PFS和OS密切相關。
同時，信達生物對于IBI-343仍然充足，IBI-343首個三期臨床早在2024年初啟動，單藥治療至少2次系統(tǒng)治療后進展CLDN18.2陽性的晚期G/GEJA患者。
胰腺癌療效方面則更為突出，在接受至少一線治療胰腺癌患者的一期數(shù)據(jù)顯示： 總體ORR為32.6%，疾病控制率是81.4%。最新ESMOAsia大會上IBI343更新的胰腺癌數(shù)據(jù)，6mg/kg劑量組CLDN18.2 1+2+3+≥60%的44例受試者中，確認的客觀緩解率（cORR）為 22.7%，疾病控制率（DCR）為 81.8%，中位PFS為5.4 個月；中位OS為9.1個月。其中既往僅接受過一線治療受試者（N=17）的中位PFS為5.4個月，中位OS長達12.1個月；既往接受過兩線治療受試者（N=18）的中位PFS為5.3個月，中位OS為9.1個月。
上述數(shù)據(jù)僅僅從mPFS來看，IBI-343療法超出現(xiàn)有三線療法的mPFS（約2個月），也超過現(xiàn)有二線療法的mPFS（2-3.5個月）。
以過往一期數(shù)據(jù)作為強力支撐，IBI-343三期臨床直接沖三線治療及以上的CLDN18.2+晚期胰腺癌患者，顯然是經(jīng)過深思熟慮的。
03
出海價值
如果IBI-343能在胰腺癌適應癥兌現(xiàn)潛力，那么將與其他CLDN18.2 ADC顯著拉開出海價值。
據(jù)2022年GLOBOCAN數(shù)據(jù)，歐美胃癌患者占全球患者大約10%，而亞洲地區(qū)胃癌患者占全球超過70%，這也顯著凸顯了CLDN18.2靶向藥物市場價值分布。一位在研CLDN18.2靶向藥物廠商的CEO提到，CLDN18.2靶向藥物歐美權益賣大價格并不容易，反倒在日韓地區(qū)的BD能榨取一定的價值。
參考過往交易案例也部分印證了這一邏輯，康諾亞/樂普生物的CMG901與阿斯利康的合作價碼為6300萬美元+11.25億美元，禮新醫(yī)藥和Turning Point的交易首付款2500萬美元+潛在總金額超10億美元，這兩筆交易的首付款并不算驚人，同時占總金額的比重也不高。
反倒是胰腺癌，這個難成藥的適應癥給創(chuàng)新管線帶來的杠桿價值不可估量。信達生物顯然想給IBI-343做個大Deal，目前以兩個適應癥的一期數(shù)據(jù)最多只能做個CMG901交易的Plus版本，不如一把把胰腺癌三期做出來，后續(xù)交易的價值可能會翻好幾倍，當然收益和風險并存。
海外市場對于胰腺癌創(chuàng)新藥物的價值認定，最直觀的例子便是Revolution Medicines（RVMD）。
2024年下半年，RVMD僅憑借泛KRAS抑制劑Daraxonrasib在二線轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的1b期數(shù)據(jù)就驅動市值破百億美金。
Daraxonrasib針對二線PDAC的KRAS G12X突變人群，300mg劑量（三期推薦劑量）的ORR為36%，而RAS突變人群這一數(shù)值為27%，疾病控制率DCR分別為91%和95%，mPFS分別為8.5個月、7.6個月，這一療效顯然是驚人的，并且藥物安全性可控。
目前RVMD的Daraxonrasib正在進行兩項注冊性三期臨床試驗，分別針對RAS突變驅動的二線轉移性PDAC（數(shù)據(jù)預計2026年公布）和二線/三線轉移性非小細胞肺癌患者。高盛預計Daraxonrasib在PDAC（輔助治療、一線、二線轉移性）和非小細胞肺癌（非G12C；一線和二線）領域的全球銷售峰值可達121億美元。
在擁有這樣的里程碑預期和XBI指數(shù)低迷的大背景下，公司股價回歸相對理性后市值仍有70億美元。
由此可見，海外市場對于療效出色并且安全性可控的創(chuàng)新藥藥物愿意給到極高的市場溢價，IBI-343要是能趟過胰腺癌的國內三期，其價值將會被數(shù)倍放大。
結語：我們過去常常過于聚焦短期，把目光盯在信達生物2027年200億的營收目標上，卻忽略了信達生物國清院的大量早期研發(fā)成果，現(xiàn)在這些潛力的早期分子正在一個個兌現(xiàn)潛力，除了IBI-363，還有今天說的IBI-343，還有很多很多。
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