三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，是最 具侵襲性和最致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長因子受體2（HER2）這幾個(gè)乳腺癌治療靶點(diǎn)，也因此得名。探究驅(qū)動(dòng)三陰性乳腺癌（TNBC）發(fā)展的分子通路并確定具體的治療靶點(diǎn)，是三陰性乳腺癌研究中一項(xiàng)緊迫且具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。
越來越多的證據(jù)表明，環(huán)狀 RNA（circRNA）和長鏈非編碼 RNA（lncRNA）等非編碼 RNA 能夠編碼具有功能的多肽/蛋白，這些非編碼 RNA 編碼的多肽/蛋白對生理和病理具有重要的調(diào)控作用。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一些由非編碼 RNA 編碼的多肽已被確認(rèn)參與了一些關(guān)鍵的致癌過程（包括腫瘤生長、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散以及治療耐藥性的形成）。這表明非編碼 RNA 的編碼功能為發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌特異性治療靶點(diǎn)提供了寶貴的資源。
2025 年 7 月 9 日，昆明醫(yī)科大學(xué)陳策實(shí)教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院張弩教授、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所蔣德偉研究員等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：A novel peptide 66CTG stabilizes Myc proto-oncogene protein to promote triple-negative breast cancer growth 的研究論文。
該研究證實(shí)，在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一種由 lncRNA 編碼的多肽--66CTG，通過穩(wěn)定愛蛋白 c-Myc，促進(jìn)癌癥發(fā)展。這項(xiàng)研究不僅為三陰性乳腺癌的診斷和治療找到了一個(gè)新的、潛在生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)，而且闡明了 c-Myc 在三陰性乳腺癌中過表達(dá)的機(jī)制。
三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性程度最高的亞型，缺乏可靠的診斷和治療靶點(diǎn)。非編碼 RNA（ncRNA）編碼產(chǎn)物有望滿足這一未被滿足的需求。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過分析已報(bào)道的核糖體 RNA 測序數(shù)據(jù)，并結(jié)合 TCGA、ORFfinder 和 SmProt 數(shù)據(jù)庫，鑒定出了一種在三陰性乳腺癌（TNBC）中表達(dá)上調(diào)的 lncRNA--CDKN2B-AS1，其通過 CUG 起始翻譯編碼一個(gè) 66 個(gè)氨基酸的多肽。研究團(tuán)隊(duì)通過 CRISPR-Cas9 基因編輯和質(zhì)譜分析證實(shí)了這一多肽在三陰性乳腺癌細(xì)胞中的內(nèi)源性表達(dá)，并將其命名為 66CTG。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，66CTG 能夠獨(dú)立于其來源的 RNA 發(fā)揮功能，通過穩(wěn)定 c-Myc 蛋白并增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白 Cyclin D1 的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖以及三陰性乳腺癌異種移植腫瘤的生長。對 89 例臨床三陰性乳腺癌患者石蠟樣本進(jìn)行免疫組化檢測，結(jié)果顯示 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的表達(dá)水平呈正相關(guān)。
從機(jī)制上來說，在細(xì)胞分裂 G1 期后期，66CTG 通過與 FBW7α 的競爭性相互作用穩(wěn)定了 c-Myc，而 FBW7α 作為一種 E3 連接酶，通過識別 66CTG 的 CPDS56/S60 基序介導(dǎo)其泛素化和降解。
總的來說，這些研究結(jié)果表明 66CTG 有可能被開發(fā)為三陰性乳腺癌診斷和治療的靶點(diǎn)。該研究還揭示了一條調(diào)控軸-- 66CTG 通過與 FBW7α 相互作用來穩(wěn)定 c-Myc，為三陰性乳腺癌中 c-Myc 的過表達(dá)提供了新的機(jī)制解釋。同時(shí)過表達(dá) 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的患者可能會(huì)從靶向信號軸的治療中獲益。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02298-5
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