腫瘤免疫研發(fā)的狂熱與理性之殤，在TIGIT身上暴露無遺。
被視為“下一代PD-1”的TIGIT靶點，在吞噬藥企十幾億美元首付款和數(shù)十億研發(fā)資金后，終成腫瘤免疫領域又一大“研發(fā)黑洞”。
盡管仍有一些項目在推進臨床，但在業(yè)內看來，隨著今年上半年iTeos的TIGIT+PD-1聯(lián)合療法臨床失敗，羅氏TIGIT終止全部三期臨床，TIGIT單藥或聯(lián)合用藥全軍覆沒，TIGIT這一靶點基本宣告“劇終”。
藥物研發(fā)失敗并不奇怪，這本就是一項成本高昂、風險高的業(yè)務。在藥物最終上市之前，誰也無法預測最終的結果，即便是身經百戰(zhàn)的大藥企們。
然而，多個臨床表現(xiàn)與預期之間產生的不可彌合的背離，一次次失利燒掉百億，TIGIT的大潰敗仍是讓我們再次見識到熱門靶點的“殺傷力”，以及免疫系統(tǒng)的復雜性。
更重要的是，TIGIT之后，下一場豪賭早已開場。如何避免重蹈覆轍，或許是所有入局者要考慮的。
TIGIT的沉沒成本
2020年，TIGIT靶點頂著“下一個PD-1”的名頭橫空出世。
羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab在當年ASCO大會上驚艷亮相后，吉利德、BMS、GSK、諾華等大藥企開始爭相入場，瘋搶全球TIGIT在研臨床管線，相關交易首付款超14億美元。
其中，吉利德、GSK出手最為大方，前者為了引進Arcus管線，除了支付1.75億美元首付款（多靶點），2.75億美元行權費（TIGIT靶點），還通過7.4億美元股權投資（均價27.58美元/股），而Arcus股價現(xiàn)已跌破 10美元。
GSK為了引進iTeos的管線，僅首付款就高達6.25億美元。隨著今年5月雙方因TIGIT+PD-1聯(lián)合療法臨床失敗而終止合作，GSK當初的首付款也打了水漂。
這是我們能看到的成本。
考慮到全球有超80條TIGIT管線，大藥企曾先后啟動大規(guī)模三期臨床，以及一些biotech也借此完成了融資，整個行業(yè)在TIGIT靶點上的投入，遠不止這些。
首先是與BD交易相關的里程碑款超 50億美元，但因項目終止，絕大多數(shù)未被支付。
大頭則是研發(fā)成本。對于羅氏等大藥企來說，TIGIT的成本隱含在推進候選藥物的巨額研發(fā)預算中，我們無法得知具體投入，但通過一些合作管線的投入，仍可以窺得一二。
以GSK與iTeos的合作為例，GSK承諾為后者的TIGIT藥物全球開發(fā)計劃投入9億美元，實際因2期失敗可能僅支出小部分。但這一數(shù)字，可以為大型后期臨床的投入量級提供一定參考。
由于對創(chuàng)新免疫療法的迫切渴望，大藥企在TIGIT管線的投入規(guī)模與推進速度層面，可以說不遺余力。
羅氏的tiragolumab在10項三期研究中，招募目標是近4600名患者；
默沙東的vibostolimab在5項三期研究中，招募目標是超4600名患者；
吉利德、Arcus等合作的3項三期研究，招募了近3000名患者。
如果參照GSK與iTeos的合作投入，羅氏、吉利德、默沙東在TIGIT資產的中后期臨床試驗中，可能合計已經消耗掉數(shù)十億美元。
另外，iTeos的資金消耗速度，也能為我們提供一個角度。2021年以來，其通過融資及與GSK的交易，募集了超11億美元，隨著管線失敗公司計劃解散運營，現(xiàn)金儲備僅剩 6.24億美元，也就是說超5億美元融資化為iTeos研發(fā)損耗。
總之，盡管仍有一些項目在推進臨床，但是隨著越來越多臨床失敗、藥企的撤退，意味著短短幾年間，行業(yè)已為TIGIT投入了數(shù)十億美元的沉沒成本。
潰敗背后
正如前文所說，TIGIT靶點之所以成為研發(fā)熱點，很大一部分原因與PD-1有關。
當時市場都在尋找下一個PD-1，而TIGIT在免疫抑制的機制上與之有一定的相似性，但作用的細胞類型和具體環(huán)節(jié)存在差異，二者聯(lián)用有可能產生協(xié)同的免疫激活效果。
然而，理論與現(xiàn)實，總是有巨大的鴻溝。在實際臨床試驗中，這種聯(lián)合治療的優(yōu)勢并沒有充分體現(xiàn)，單藥治療效果與PD-(L)1單藥治療相比也相差甚遠。
以前文提及的iTeos為例，盡管其TIGIT與PD-1聯(lián)合療法曾在非小細胞癌中取得突破，主要終點客觀緩解率（ORR）達到60%以上，對照組PD-1單藥僅28.1%，但今年5月其更新的數(shù)據(jù)顯示，與PD-1單藥治療相比，聯(lián)合療法隊列中未達到無進展生存期的既定標準。
先驅羅氏則在二季度中，徹底移除了Tiragolumab。盡管TIGIT聯(lián)合療法在肝癌二期中持續(xù)更新積極數(shù)據(jù)，但二季度，其將TIGIT聯(lián)合PD-L1抗體的不可切除的非小細胞肺癌，TIGIT、PD-L1抗體和貝伐珠一線肝癌的三聯(lián)療法的兩項三期臨床移除管線，Tiragolumab自此完全消失在羅氏管線中。
從預期一路走高，到TIGIT幾經失敗，預期不斷翻轉再翻轉，當初那批頂著質疑與壓力的藥企，終究沒能等來好消息。
這背后有一點不可忽視，當行業(yè)瘋狂涌向一個熱門靶點之際，科學理性容易被拋諸腦后。TIGIT至今未能成藥，可能是其在腫瘤免疫調節(jié)中的作用從一開始就被高估，也可能是由于聯(lián)合療法的方案還有待優(yōu)化。
而在業(yè)內人士看來，針對TIGIT靶點的研發(fā)，在多個臨床表現(xiàn)與預期之間產生了不小的差距，本質上，這體現(xiàn)了我們對該靶點的認知程度不足，先前基于這一靶點的一些預測可能是錯誤的。
這也提醒我們，不要輕易對一個靶點的未來，極度樂觀或悲觀。
不只是TIGIT，過往腫瘤學押注失敗的歷史不再少數(shù)，典型高投入失敗案例IL-2、CD47等，成功者總是少數(shù)。
新的賭局輪回
一個不爭的事實是，創(chuàng)新藥研發(fā)從來不是直線前進的旅程。雖然已有成功先例，但我們對免疫系統(tǒng)的認知依然有限，腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復雜性和異質性，是阻礙免疫治療前進的重要原因。
加上創(chuàng)新藥研發(fā)本就是一項成本高昂、風險高的業(yè)務。在藥物最終上市之前，誰也無法預測最終的結果，即便是身經百戰(zhàn)的大藥企們。
然而，如同TIGIT這樣的慘痛教訓也再次為我們帶來啟示。未來腫瘤免疫治療，需要不斷探索新的未知數(shù)，也需要更扎實的靶點與機制研究、更精準的患者分層又或是更創(chuàng)新的組合策略。與此同時，藥企也需要在靶點驗證嚴謹性與臨床開發(fā)節(jié)奏間尋求一種平衡，避免上百億學費重蹈覆轍。
因為，資本可以在“靶點風口”間逐浪狂時，科學卻需要匍匐于機制驗證的荊棘之路。
對整個行業(yè)來說，當舊靶點退場，新賭局早已開始。
包括默沙東、GSK、羅氏等大藥企先后放棄TIGIT的原因，還在于新的免疫治療靶點和技術如雙抗、ADC等不斷涌現(xiàn)，尤其是PD-(L)1/VEGF雙抗的崛起，讓TIGIT的臨床意義逐漸弱化。
大藥企也很難保證創(chuàng)新藥的成功率，而它們更懂得戰(zhàn)略性的撤退，為下一代突破性藥物騰出資源與空間。以PD-(L)1/VEGF雙抗為例，先驅康方生物已經讓人看到了希望，并不斷提高相關資產的價值。
僅計算國產PD-(L)1/VEGF雙抗的BD規(guī)模，首付款及收購款已經超過30億美元，若達所有里程碑，總交易額將超150億美元。如果算上BMS與BioNTech的百億美元交易，總交易額已經接近300億美元，更不要提還有正在觀望的艾伯維等大藥企，貢獻新的交易額。
在大藥企的搶位與競爭下，已經有海外媒體發(fā)出了警示，一旦失敗，PD-(L)1/VEGF雙抗的災難規(guī)模將令TIGIT風波相形見絀。
面對新的科學博弈與研發(fā)對賭，所有入局者都需要在創(chuàng)新激情與科學嚴謹?shù)匿摻z上保持平衡。因為，真正的突破永遠來自對未知的敬畏，而非對風口的貪婪。
當然，每一次理性的撤退，也都是對下一次進擊的蓄力。
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