位于中腦腹側(cè)的 A10 亞型多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）在與獎(jiǎng)賞相關(guān)和目標(biāo)導(dǎo)向的行為中發(fā)揮著核心作用，并被認(rèn)為是治療包括抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病的靶細(xì)胞。
2025 年 8 月 11 日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心陳躍軍研究員、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院熊曼研究員等（嚴(yán)唯、高琴琴為論文共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種從人類多能干細(xì)胞（hPSC）高效分化生成 A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）的方法，證明了 A10 mDA 可特異性整合到小鼠的大腦神經(jīng)回路，從而發(fā)揮抗焦慮、改善抑郁樣行為的效果。
中腦多巴胺能神經(jīng)元（mDA）調(diào)控著一些關(guān)鍵行為，包括自主運(yùn)動(dòng)、協(xié)調(diào)獎(jiǎng)賞和厭惡刺激、驅(qū)動(dòng)動(dòng)機(jī)以及調(diào)節(jié)情緒。這些神經(jīng)元在解剖學(xué)上分為三個(gè)主要亞型：A8、A9 和 A10。其中，A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）投射至伏隔核（NAc）、杏仁核（AMY）、嗅結(jié)節(jié)（OT）以及前額葉皮質(zhì)（mPFC），在獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)、認(rèn)知和基于激勵(lì)的行為中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。A10 mDA 功能障礙與包括精神分裂癥和抑郁癥在內(nèi)的精神疾病有關(guān)。
人類多能干細(xì)胞（hPSC），包括胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），對(duì)于疾病建模和再生醫(yī)學(xué)具有重要價(jià)值，能夠生成與疾病相關(guān)的細(xì)胞類型，例如神經(jīng)元。之前已有研究使用小分子藥物成功從人多能干細(xì)胞中誘導(dǎo)分化出中腦多巴胺神經(jīng)元（mDA），這些方法在體外和體內(nèi)移植后均成功地使 A9 mDA 增殖，支持其用于帕金森病的細(xì)胞替代療法。
然而，盡管 A10 mDA 具有重要的生理作用，但其高效分化仍難以實(shí)現(xiàn)。因此，開發(fā)一種生成人類 A10 mDA 的方法，將有助于建立精神疾病細(xì)胞模型，能夠篩選相關(guān)治療藥物，并為精神疾病提供新的細(xì)胞治療策略。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種從人類多能干細(xì)胞（hPSC）高效分化生成 A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）的方法，并發(fā)現(xiàn)通過(guò) Notch 抑制劑、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）和抗壞血酸（AA）進(jìn)行的有絲分裂后模式化誘導(dǎo)了 A10 亞型的特化。
這些由人多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生的中腦多巴胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出 A10 亞型的特征，包括基因表達(dá)譜和電生理特性。此外，移植到伏隔核（NAc）的 A10 mDA 會(huì)特異性地投射到其內(nèi)源性靶腦區(qū)，在正常小鼠中誘導(dǎo)了顯著的抗焦慮表型，在抑郁癥模型小鼠中則有效緩解了抑郁樣表型。
該研究的亮點(diǎn)：
從 hPSC 高效分化出人類中腦腹側(cè)被蓋區(qū) A10 mDA；
Notch 信號(hào)抑制在有絲分裂后驅(qū)動(dòng) A10 mDA 的特化；
移植的 A10 mDA 特異性重建了中腦-皮層邊緣多巴胺回路；
激活移植的 A10 mDA 可改善抑郁樣行為。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，移植的 A10 mDA 能夠重建特定腦回路，并功能性地修復(fù)受損回路，突顯了人多能干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元亞型在治療神經(jīng)精神疾病方面的廣闊應(yīng)用前景。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00264-4
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
