受精后，早期胚胎中的常規(guī)染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)，包括拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（TAD），會發(fā)生解體。隨后，合子基因組激活（zygotic genome activation）在三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的從頭建立過程異常緩慢的情況下啟動。染色質(zhì)組織如何在早期哺乳動物胚胎中建立，以及其與轉(zhuǎn)錄的相互作用機制，目前仍不明確。
2025 年 8 月 13 日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Establishment of chromatin architecture interplays with embryo hypertranscription 的研究論文。
該研究揭示了早期胚胎中一種獨特的"超轉(zhuǎn)錄狀態(tài)"（hypertranscription state）：其既通過三維基因組組織的動態(tài)重塑得以實現(xiàn)，又反向促進該結(jié)構(gòu)的維持與優(yōu)化，表明了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)錄活動之間存在高度協(xié)同的互作關(guān)系。
CTCF 是一種在哺乳動物中高度保守的 DNA 結(jié)合蛋白，最早作為染色質(zhì)絕緣子結(jié)合蛋白被報道，隨后被發(fā)現(xiàn)對于染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的調(diào)控發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，參與轉(zhuǎn)錄激活/抑制、基因印記、X 染色體失活等重要事件的調(diào)節(jié)。CTCF 通過識別特定的基序結(jié)合到染色質(zhì)上并作為錨點起到固定染色質(zhì)環(huán)的作用，是構(gòu)建染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，CTCF 在小鼠早期發(fā)育過程中持續(xù)占據(jù)染色質(zhì)，而黏連蛋白（Cohesin）在單細胞胚胎階段與染色質(zhì)的結(jié)合能力極弱--這與拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（TAD）的解體同時發(fā)生。隨后，黏連蛋白的結(jié)合從二細胞期到八細胞期胚胎逐漸增強，伴隨 TAD 結(jié)構(gòu)的重建。引人注目的是，在此期間活躍基因的基因體上出現(xiàn)了顯著的"基因黏連島"（genic cohesin islands，GCIs）。
GCI 相關(guān)基因富集于細胞身份決定基因和調(diào)控基因，其啟動子區(qū)域呈現(xiàn)廣泛的 H3K4me3 修飾，且在附近增強子區(qū)域表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄因子和黏連蛋白加載因子 NIPBL 的強結(jié)合信號。研究團隊發(fā)現(xiàn)，二細胞至八細胞期胚胎中存在高度活躍的轉(zhuǎn)錄活動，且這一轉(zhuǎn)錄活性是 GCI 形成所必需的。反之，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄也可直接產(chǎn)生 GCI。最后，GCI 可作為絕緣邊界與鄰近的 CTCF 位點形成接觸域（contact domains），從而同時增強 GCI 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平和穩(wěn)定性。
總的來說，這些數(shù)據(jù)揭示了早期胚胎中一種特殊的"超轉(zhuǎn)錄狀態(tài)"（hypertranscription state）：其既通過三維基因組結(jié)構(gòu)的動態(tài)重塑形成，又受到這一結(jié)構(gòu)的反向調(diào)控，最終表明了染色質(zhì)構(gòu)象與轉(zhuǎn)錄活動之間存在密切的互作關(guān)系。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09400-5
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