基于樹突狀細胞（DC）的疫苗在實體瘤中的應用仍臨著一些重大挑戰(zhàn)，包括實體瘤缺少腫瘤特異性抗原以及實體瘤中的免疫抑制性間質(zhì)。
2025 年 8 月 21 日，上海大學陳雨教授團隊聯(lián)合同濟大學附屬第十人民醫(yī)院丁利研究員、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 Huang Lili 等人，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Biomimetic nanoimmunotherapy boosts spatiotemporal PANoptosis and reshapes desmoplastic tumor microenvironment 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種仿生納米疫苗，通過誘導泛凋亡（PANoptosis）并重塑促結(jié)締組織增生的腫瘤微環(huán)境，激發(fā)強效抗腫瘤免疫、降低復發(fā)風險并抑制轉(zhuǎn)移。
癌癥免疫療法利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，已成為癌癥治療領(lǐng)域的一種變革性方法。在眾多策略中，基于樹突狀細胞（DC）的疫苗通過將腫瘤抗原或 mRNA 加載到樹突狀細胞上，展現(xiàn)出激發(fā)抗腫瘤免疫反應和激活抗原特異性 T 細胞的潛力。
然而，傳統(tǒng)的樹突狀細胞疫苗由于缺乏腫瘤特異性抗原、體內(nèi)抗原降解以及免疫耐受等難題，在臨床上取得的成功有限。為解決這一問題，已開發(fā)出通過將樹突狀細胞與腫瘤細胞融合而形成的雜交細胞，以將腫瘤抗原性與樹突狀細胞介導的 T 細胞活化相結(jié)合。
雖然這些雜交細胞能夠歸巢至淋巴器官以增強抗原呈遞，但它們也存在致癌風險以及與保存和運輸相關(guān)的物流難題。因此，研究人員探索了諸如樹突狀細胞與腫瘤融合細胞膜疫苗之類的替代策略，顯示出強烈的免疫反應，但受到慢性抗原暴露和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。
值得注意的是，實體瘤中的促結(jié)締組織增生性間質(zhì)對免疫細胞浸潤構(gòu)成物理屏障，進一步阻礙了疫苗的效果。為了克服這些障礙，需要一種既能增強基于樹突狀細胞的疫苗效力，又能應對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境挑戰(zhàn)的方法。
一個有前景的方法是誘導免疫原性細胞死亡（ICD），特別是 PANoptosis（本文翻譯為泛凋亡），這是一種新興的炎癥性程序性細胞死亡方式，其結(jié)合了焦亡（Pyroptosis）、凋亡（Apoptosis）和壞死性凋亡（Necroptosis）的關(guān)鍵特征，并因此得名。
利用泛凋亡與樹突狀細胞/腫瘤融合膜疫苗相結(jié)合，能夠?qū)⒁呙绲拿庖叽碳ぷ饔门c炎癥細胞死亡對腫瘤微環(huán)境的改變作用協(xié)同起來。這種雙重作用策略既能增強細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的活化，又能重新編程腫瘤微環(huán)境（TME），從而克服免疫抑制和物理屏障。盡管該方法潛力巨大，但原位誘導泛凋亡的策略仍處于發(fā)展不足的狀態(tài)，尤其是在癌癥疫苗納米技術(shù)的背景下。
在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種治療性納米疫苗--UCNP@MOF@MI@FM（簡稱為 UMMF），其由包裹了樹突狀細胞與腫瘤融合細胞膜的 UCNP@MOF 納米顆粒構(gòu)成，這些納米顆粒共負載了 MTH1 抑制劑，并與四氫生物蝶呤（BH4）結(jié)合。
該融合膜可實現(xiàn)腫瘤和淋巴結(jié)的雙重靶向，同時支持廣譜腫瘤抗原的呈遞。在近紅外（NIR）照射下，上轉(zhuǎn)換效應觸發(fā)的活性氧（ROS）生成與 MTH1 抑制作用協(xié)同誘導免疫原性的泛凋亡（PANoptosis），釋放出抗原并促進樹突狀細胞（DC）成熟。同時，活性氧通過降解膠原蛋白和耗竭癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）來重塑腫瘤間質(zhì)，增強 T 細胞浸潤。BH4 可拮抗吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）介導的犬尿氨酸積累，逆轉(zhuǎn)免疫耐受并恢復 T 細胞功能。
這一多功能平臺整合了腫瘤細胞殺傷、免疫啟動及實體瘤基質(zhì)重編程功能，從而激發(fā)強效抗腫瘤免疫、降低復發(fā)風險并抑制轉(zhuǎn)移。UMMF 通過可控的泛凋亡及微環(huán)境調(diào)控，為精準納米免疫治療提供了前景廣闊的策略。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
仿生納米疫苗時空觸發(fā)活性氧誘導的免疫原性泛凋亡；
近紅外光編程療法重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；
BH4 與 UMMF 納米疫苗的協(xié)同作用可對抗免疫治療耐受性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00385-4
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