2025 年 8 月 27 日，同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院梅馨予團隊等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Homocysitaconate controls inflammation through reshaping methionine metabolism and N-homocysteinylation 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種在炎癥期間激增的代謝物--同型半胱氨酸衣康酸酯（homocysitaconate），其通過通過重塑甲硫氨酸代謝與N-同型半胱氨酸化通路，抑制炎癥反應(yīng)。
炎癥及其代謝網(wǎng)絡(luò)的相互作用會產(chǎn)生具有轉(zhuǎn)化應(yīng)用潛力的新型調(diào)控分子。
在這項最新研究中，研究團隊確定了一種免疫代謝串?dāng)_（immunometabolic crosstalk），--同型半胱氨酸（homocysteine）和衣康酸（itaconate）在 S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶（AHCY）催化下加成反應(yīng)生成同型半胱氨酸衣康酸酯（homocysitaconate，Hcy）。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸衣康酸酯（homocysitaconate）在炎癥期間含量激增 152 倍，并表現(xiàn)出抗炎效應(yīng)。從機制上來說，同型半胱氨酸衣康酸酯結(jié)合促炎蛋白甲硫氨酰-tRNA合成酶（MARS）的 D312 殘基，抑制其功能，進而重塑甲硫氨酸代謝通路，通過負(fù)反饋抑制 N-同型半胱氨酸化（N-homocysteinylation）通路的早期激活。這種代謝重編程通過促進 NLRP3 的泛素化，實現(xiàn)對炎癥的調(diào)控。
研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸衣康酸酯在膿毒癥、高脂飲食誘導(dǎo)的炎癥及結(jié)腸炎小鼠模型中均展現(xiàn)出治療效果。此外，補充煙酰胺核糖或丙酮酸，可實現(xiàn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）依賴的 AHCY 激活，增強內(nèi)源性同型半胱氨酸衣康酸酯的合成，靶向 MARS/NLRP3-N-同型半胱氨酸化級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制炎癥。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
同型半胱氨酸衣康酸酯是炎癥期間由 AHCY 催化生成的抗炎代謝物；
MARS-同型半胱氨酸衣康酸酯鐘控機制主導(dǎo) N-同型半胱氨酸化免疫轉(zhuǎn)換；
同型半胱氨酸衣康酸酯通過抑制 NLRP3 的 N-同型半胱氨酸化依賴性去泛素化控制炎癥；
提高同型半胱氨酸衣康酸酯水平為炎癥并發(fā)癥提供治療益處。
該研究確證了同型半胱氨酸衣康酸酯（homocysitaconate）是一種抗炎代謝物，其通過重構(gòu)蛋白質(zhì)修飾開關(guān)充當(dāng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器，并為管理炎癥并發(fā)癥提供了代謝節(jié)律調(diào)控策略與臨床干預(yù)新思路。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00357-2
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