初識(shí)再生元還是20年前在做博士后的時(shí)候，當(dāng)時(shí)研究的一個(gè)蛋白需要制備基因敲除小鼠。彼時(shí)還沒(méi)有CRISPR/Cas9技術(shù)，只能通過(guò)傳統(tǒng)的同源重組技術(shù)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。于是導(dǎo)師通過(guò)他與再生元CSO的私交，利用其技術(shù)平臺(tái)完成了小鼠的基因敲除。

       那時(shí)以為再生元是一家主攻小鼠基因敲除的CRO。若干年后，在大分子創(chuàng)新藥領(lǐng)域，再生元在全球范圍成為神一般的存在。而如今，再生元已經(jīng)是不少中國(guó)Biotech競(jìng)相模仿的對(duì)象，甚至某些中國(guó)Biotech被冠以"中國(guó)再生元"之名。

       但再生元能被復(fù)制嗎？要回答這個(gè)問(wèn)題，必須要理解再生元的成功之路。

       再生元的發(fā)展歷程可以概括為以下幾個(gè)關(guān)鍵階段：

       創(chuàng)立與早期探索（1988-1991年）

       1988年，神經(jīng)學(xué)家Leonard Schleifer（生于1952年；江湖人稱"施哥"）辭去康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教職創(chuàng)立再生元，專注于神經(jīng)疾病治療領(lǐng)域，公司名來(lái)自于REGENErating neuRONs。另一位創(chuàng)始人George Yancopoulos（生于1959年；江湖人稱"雅哥"），1988年從美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)博士學(xué)位，于1989年加入再生元成為共同創(chuàng)始人。

       公司成立初期面臨資金和人才短缺問(wèn)題，但憑借一篇發(fā)表在《Science》的論文吸引安進(jìn)投資，并于1991年在納斯達(dá)克上市，募資9160萬(wàn)美元。此時(shí)公司甚至還沒(méi)有產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       圖1. Leonard Schleifer（左）、Roy Vagelos（中）、George Yancopoulos（右）

       技術(shù)平臺(tái)建設(shè)與方向調(diào)整（1992-1995年）

       上市后，再生元推進(jìn)首 款神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)品進(jìn)入臨床，但經(jīng)歷了連續(xù)三次臨床試驗(yàn)失敗。1995年，前默沙東CEO Roy Vagelos（生于1929年；江湖人稱"瓦叔"）加入再生元出任董事長(zhǎng)，在他的建議下公司調(diào)整方向，聚焦細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)了TRAPS和VelociSuite兩大技術(shù)平臺(tái)，為后續(xù)藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

       瓦叔于1950年在賓夕法尼亞大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位；1954年在哥倫比亞大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；1966年，他成為華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系主任，1973年創(chuàng)建了該校的生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系；1974年，當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士；1975年，加入默沙東研究實(shí)驗(yàn)室，并成為默沙東主管研發(fā)的副總裁；1985年成為默沙東的首席執(zhí)行官、董事會(huì)主席，直到1994年退休；1995-2023年任再生元董事會(huì)主席。

       值得一提的是，瓦叔在1990年代初任默沙東CEO期間，將默沙東的基因工程乙肝疫苗和兩個(gè)生產(chǎn)乙肝疫苗的工廠以700萬(wàn)美元的成本價(jià)格轉(zhuǎn)讓給中國(guó)，造福了億萬(wàn)中國(guó)人民。

       科學(xué)成就（1990-2004年）

       再生元是為數(shù)不多的做基礎(chǔ)研究并發(fā)表大量學(xué)術(shù)文章的Biotech。George Yancopoulos的論文，在1990年代世界上被引用次數(shù)最多的科學(xué)家中位列第11位，也是唯一一位來(lái)自工業(yè)界的科學(xué)家。2004年，George Yancopoulos當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士，能取得這樣的榮譽(yù)，在工業(yè)界實(shí)屬鳳毛麟角。

       首 款產(chǎn)品獲批與平臺(tái)驗(yàn)證（2008-2011年）

       2008年，再生元的首 款藥物Arcalyst（治療罕見(jiàn)病Cryopyrin蛋白相關(guān)周期性綜合征）獲批上市，但銷售額有限。2011年11月，基于TRAPS平臺(tái)開(kāi)發(fā)的眼科藥物Eylea（阿柏西普）獲批上市，迅速占據(jù)美國(guó)黃斑病變治療市場(chǎng)22%份額，成為公司核心產(chǎn)品，推動(dòng)營(yíng)收快速增長(zhǎng)。

       多領(lǐng)域拓展與合作深化（2015年至今）

       自2015年起，再生元每年至少有一款新藥或新適應(yīng)癥獲批，包括Dupixent（度普利尤單抗）、Libtayo（西米普利單抗）等。公司通過(guò)VelociSuite平臺(tái)與賽諾菲、拜耳等藥企合作，開(kāi)發(fā)全人源單克隆抗體藥物，進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)品管線。在新冠疫情期間，其抗體療法Regen-Cov獲得緊急使用授權(quán)，展現(xiàn)了技術(shù)平臺(tái)的快速響應(yīng)能力。

       從股價(jià)走勢(shì)來(lái)看，再生元真正實(shí)現(xiàn)股價(jià)及市值的騰飛是從2011年，也就是潛在重磅藥Eylea上市以后（圖2），2024年的全球銷售額為95億美元。

       圖2. 再生元股價(jià)走勢(shì)圖

       綜上，再生元的成功來(lái)自于多方面因素：1）三位長(zhǎng)期合作、以科學(xué)為導(dǎo)向的創(chuàng)始人/高管；2）在MNC有豐富研發(fā)管理經(jīng)驗(yàn)的Roy Vagelos為公司的長(zhǎng)期發(fā)展指明了方向；3）企業(yè)文化的包容性及團(tuán)隊(duì)的穩(wěn)定性；4）通過(guò)與MNC合作實(shí)現(xiàn)重磅產(chǎn)品的商業(yè)化。

       而這些因素的組合使再生元的成功很難被復(fù)制，比如論創(chuàng)始人的科學(xué)水平及格局，中國(guó)沒(méi)有任何一家公司能與再生元匹敵。此外，創(chuàng)始人如此長(zhǎng)期的合作及團(tuán)隊(duì)的高保留率，也在中國(guó)Biotech中很難找到。

       在技術(shù)平臺(tái)維度，中國(guó)有數(shù)家做人IgG轉(zhuǎn)基因小鼠公司，目前已與再生元的Velocimmune平臺(tái)相當(dāng)甚至有所超越，但是也必須承認(rèn)，再生元的平臺(tái)是在2004-2009年搭建的，成為當(dāng)時(shí)屈指可數(shù)的幾家人IgG轉(zhuǎn)基因小鼠公司之一，從而吸引了賽諾菲的合作。

       但強(qiáng)如再生元，在近40年的發(fā)展后也面臨很多MNC共有的問(wèn)題：

       1、重磅產(chǎn)品后繼乏力

       再生元管線上的兩款銷售百億美元的超級(jí)重磅產(chǎn)品Eylea及Dupixent均面臨競(jìng)品的挑戰(zhàn)及專利懸崖。但從再生元現(xiàn)有管線來(lái)看，并沒(méi)有出現(xiàn)Eylea及Dupixent的下一代產(chǎn)品，顯示其戰(zhàn)略布局的缺陷。

       曾被再生元寄予厚望的IL-33單抗（Itepekimab），于今年5月公布的兩項(xiàng)COPD三期臨床研究中，一項(xiàng)成功一項(xiàng)失敗，直接導(dǎo)致股價(jià)暴跌。

       2、腫瘤免疫進(jìn)展緩慢

       再生元早年的布局主要集中在信號(hào)傳導(dǎo)靶點(diǎn)，在腫瘤免疫熱潮下也不能免俗的布局了PD-1及TCE，PD-1單抗（Cemiplimab）于2018年9月上市（2024年銷售12.2億美元），CD3/BCMA雙抗（Linvoseltamab）于2025年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，明顯落后于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

       其CD3/CD20雙抗（Odronextamab），于2024年3月首次向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)，但因確證性試驗(yàn)入組問(wèn)題收到FDA的完整回應(yīng)函（CRL），導(dǎo)致上市進(jìn)程延遲。其美國(guó)上市申請(qǐng)?jiān)?025年再次因生產(chǎn)場(chǎng)地問(wèn)題被拒，目前仍處于審批階段。

       此外，再生元還有數(shù)款CD28 TCE目前處于臨床1/2期，仍需要一定時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)臨床POC。

       3. 錯(cuò)失的ADC賽道

       DS-8201引發(fā)的ADC熱潮讓再生元也坐不住了，在幾年前啟動(dòng)了cMET-ADC項(xiàng)目（REGN5093-M114），選用cMET雙表位抗體連接微管抑制劑（圖3）。

       圖3. REGN5093-M114結(jié)構(gòu)示意圖

       再生元選對(duì)了靶點(diǎn)卻選錯(cuò)了Payload，結(jié)果可想而知，2025年2月，REGN5093-M114因?yàn)榕R床療效不及預(yù)期，被終止研發(fā)。這也暗示，再生元研發(fā)高層及ADC項(xiàng)目負(fù)責(zé)人對(duì)ADC賽道知之甚少、閉門造車、缺乏戰(zhàn)略思維，直接導(dǎo)致再生元目前沒(méi)有ADC臨床管線。

       4、內(nèi)卷

       再生元目前已是一家員工達(dá)13450人的MNC，2024年?duì)I收為137億美元、研發(fā)投入51億美元，覆蓋眼科、免疫、腫瘤、心血管等領(lǐng)域。

       就像其它MNC，再生元在不斷擴(kuò)張的同時(shí)也面臨著研發(fā)效率降低的問(wèn)題，而與其它MNC不同，再生元希望通過(guò)內(nèi)卷的方式解決這一問(wèn)題。據(jù)了解，再生元的不少研發(fā)團(tuán)隊(duì)每周的工作時(shí)間超60個(gè)小時(shí)（圖4）。

       圖4. 網(wǎng)上關(guān)于再生元加班的評(píng)論

       然而，單純靠加班（特別是那些非自愿的加班）是做不出有競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新藥的，再生元用實(shí)際結(jié)果給國(guó)內(nèi)藥企上了一課。

       綜上所述，成長(zhǎng)于1990年代、發(fā)跡于2010年代的再生元，其成功經(jīng)驗(yàn)值得借鑒，但不應(yīng)該被盲目模仿，而其于近年來(lái)的一系列失敗經(jīng)歷，更需要我們認(rèn)真思考。