2025年ASCO年會(huì)即將啟幕，全球腫瘤治療領(lǐng)域迎來(lái)新一輪成果爆發(fā)！Genmab、Merus、吉利德三大藥企率先披露重磅臨床數(shù)據(jù)——100%疾病控制率的ADC療法、雙抗組合一線治療高效應(yīng)答、ADC藥物再破三陰乳腺癌生存壁壘，每一項(xiàng)進(jìn)展都直擊臨床痛點(diǎn)，改寫(xiě)癌癥治療格局。100%疾病控制率：GenmabADC療法開(kāi)辟子宮內(nèi)膜癌治療新路徑。

       GenmabADC療法

       在癌癥治療領(lǐng)域，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）一直是研究的熱點(diǎn)。Genmab公司旗下的ADC藥物Rina-S（rinatabartsesutecan），以其獨(dú)特的設(shè)計(jì)和作用機(jī)制，成為了子宮內(nèi)膜癌治療領(lǐng)域的一顆新星。Rina-S是一種潛在的“best-in-class”、靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物。Genmab在2024年4月收購(gòu)普方生物（ProfoundBio）時(shí)獲得此款療法，自此開(kāi)啟了對(duì)Rina-S在多種癌癥，尤其是子宮內(nèi)膜癌治療中的深入研究。

       在復(fù)發(fā)性/晚期子宮內(nèi)膜癌的1/2期試驗(yàn)中，Rina-S的表現(xiàn)堪稱驚艷。截至2024年11月22日，64例接受過(guò)大量既往治療的子宮內(nèi)膜癌患者（中位3線，范圍1-8）接受了100mg/m2（n=22）或120mg/m2（n=42）劑量的Rina-S治療。在療效可評(píng)估患者中，中位治療持續(xù)時(shí)間為18.7周。分析顯示，接受低劑量（n=22）的患者，未確認(rèn)客觀緩解率（ORR）達(dá)到了50%，其中更是包含2例完全緩解，疾病控制率（DCR）更是驚人地達(dá)到了100%。高劑量組（n=33）的表現(xiàn)同樣出色，ORR為45.5%，DCR為81.8%。此外，在低與高劑量組中，分別有81.8%（9/11）與80.0%（12/15）患者持續(xù)緩解。這些數(shù)據(jù)表明，Rina-S無(wú)論是在低劑量還是高劑量下，都能對(duì)復(fù)發(fā)性/晚期子宮內(nèi)膜癌患者產(chǎn)生顯著的治療效果。

       Rina-S的作用機(jī)制主要基于其對(duì)FRα的精準(zhǔn)靶向。FRα在子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)較低。Rina-S通過(guò)特異性地結(jié)合FRα，利用內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，隨后釋放出拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑依喜替康，從而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，殺死腫瘤細(xì)胞。作為潛在的“best-in-class”療法，Rina-S具有多方面的優(yōu)勢(shì)。它能夠精準(zhǔn)地作用于腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，降低了治療的副作用。對(duì)于那些經(jīng)過(guò)多線治療失敗、產(chǎn)生高耐藥性的晚期患者，Rina-S為他們提供了一種全新的治療選擇。其獨(dú)特的設(shè)計(jì)和作用機(jī)制，使得它在眾多ADC藥物中脫穎而出，有望成為子宮內(nèi)膜癌治療的新標(biāo)桿。

       Merus雙抗組合亮相

       在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的治療領(lǐng)域，Merus公司的雙特異性抗體petosemtamab與抗PD-1抗體pembrolizumab的聯(lián)合應(yīng)用，猶如一顆重磅炸彈，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。Petosemtamab是一種人源化全長(zhǎng)IgG1抗體，它能夠精準(zhǔn)地靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）。EGFR在人體各種組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，然而，當(dāng)EGFR過(guò)度活化時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而形成腫瘤，許多腫瘤的形成都與EGFR的過(guò)度活化有關(guān)，HNSCC便是其中之一。將這兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)作為作用目標(biāo)，petosemtamab展現(xiàn)出了獨(dú)特的設(shè)計(jì)思路和強(qiáng)大的治療潛力。

       在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌（HNSCC）的2期試驗(yàn)中，Merus雙抗組合的表現(xiàn)十分亮眼。截至2025年2月27日，在43名可評(píng)估患者中，根據(jù)研究者評(píng)估確認(rèn)的總緩解率達(dá)到了63%（27/43，95%CI：49-75），其中包括6例完全緩解，21例部分緩解。在不同PD-L1表達(dá)水平的患者中，該組合也展現(xiàn)出了不同但同樣出色的療效。腫瘤PD-L1表達(dá)綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）為1-19患者的總緩解率為47%（8/17）；而CPS>20患者的總緩解率則提升至73%（19/26）。這表明，PD-L1表達(dá)水平越高，患者從該雙抗組合治療中獲益的可能性越大。從生存數(shù)據(jù)來(lái)看，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9個(gè)月（95%CI：5.2-12.9），在12個(gè)月時(shí)，患者的總生存率高達(dá)79%。截至數(shù)據(jù)截止時(shí)，仍有14例患者（均為應(yīng)答者）繼續(xù)接受治療。這些數(shù)據(jù)充分證明了Merus雙抗組合在一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌中的顯著療效和良好的生存獲益。

       Petosemtamab具備三種獨(dú)立且協(xié)同的作用機(jī)制，這是其發(fā)揮強(qiáng)大抗癌效果的關(guān)鍵。首先，它能夠抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)。通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR結(jié)合，petosemtamab阻斷了EGFR的信號(hào)傳遞，進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成等過(guò)程。其次，petosemtamab通過(guò)與LGR5結(jié)合，促進(jìn)癌細(xì)胞中EGFR的內(nèi)化和降解。這一作用進(jìn)一步削弱了EGFR的促癌活性，增強(qiáng)了藥物的抗腫瘤效果。最后，petosemtamab能夠增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP）活性。它的雙特異性結(jié)構(gòu)使其能夠同時(shí)招募和激活免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞（如NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），通過(guò)ADCC/ADCP作用實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的間接殺傷。這三重機(jī)制相互協(xié)作，從多個(gè)角度對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，實(shí)現(xiàn)了協(xié)同增效的作用，大大提高了治療效果。

       吉利德Trodelvy登場(chǎng)

       在三陰乳腺癌的治療戰(zhàn)場(chǎng)上，吉利德的Trodelvy（sacituzumabgovitecan，戈沙妥珠單抗）猶如一匹黑馬，憑借其卓越的表現(xiàn)，逐漸嶄露頭角，成為了眾多患者和醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。Trodelvy是全球首 個(gè)針對(duì)Trop-2靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。作為細(xì)胞膜表面的關(guān)鍵抗原，Trop-2在乳腺癌、肺癌等實(shí)體瘤中廣泛存在，臨床研究顯示超過(guò)90%的三陰乳腺癌及肺腺癌患者存在該蛋白的顯著高表達(dá)。這一靶點(diǎn)的普遍性與特異性，使其成為抗癌藥物開(kāi)發(fā)的“黃金標(biāo)靶”。

       2025年5月23日，吉利德公司宣布Trodelvy在3期臨床試驗(yàn)ASCENT-03中取得了積極且具有里程碑意義的結(jié)果。該研究主要針對(duì)不適合接受PD-1/PD-L1抑制劑治療（即PD-L1陰性或無(wú)法接受免疫治療）的一線轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）患者。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Trodelvy在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面取得了具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。這意味著，使用Trodelvy治療的患者，在疾病不出現(xiàn)進(jìn)展的情況下，能夠生存更長(zhǎng)的時(shí)間，大大提高了患者的生存質(zhì)量和治療效果。值得一提的是，這并非Trodelvy在三陰乳腺癌治療領(lǐng)域的首次成功。此前，在評(píng)估Trodelvy聯(lián)合K藥用于既往未治療的PD-L1+mTNBC患者的ASCENT-04研究中，也取得了積極結(jié)果。ASCENT-03研究是在一線mTNBC中第二個(gè)顯示出Trodelvy相較于標(biāo)準(zhǔn)化療具有臨床意義優(yōu)勢(shì)的III期研究。這兩項(xiàng)3期試驗(yàn)的成功，充分證明了Trodelvy在三陰乳腺癌治療中的有效性和可靠性，為患者提供了更有力的治療武器。

       Trodelvy之所以能夠在三陰乳腺癌治療中取得如此顯著的效果，與其獨(dú)特的作用機(jī)制密不可分。Trodelvy采用專有的可水解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38載荷相結(jié)合。當(dāng)Trodelvy與腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的Trop-2抗原特異性結(jié)合后，會(huì)通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可水解連接子被裂解，釋放出具有強(qiáng)效細(xì)胞毒性的SN-38。SN-38能夠抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。更為獨(dú)特的是，Trodelvy還能通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”發(fā)揮作用。由于SN-38具有膜滲透性，它不僅能夠殺傷直接結(jié)合Trodelvy的腫瘤細(xì)胞，還能擴(kuò)散到周?chē)哪[瘤微環(huán)境中，對(duì)那些Trop-2表達(dá)水平較低或不表達(dá)Trop-2但處于腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞也產(chǎn)生殺傷作用。這種“旁觀者效應(yīng)”使得Trodelvy能夠更廣泛地殺傷腫瘤細(xì)胞，克服了腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性帶來(lái)的治療難題，大大提高了治療效果。

       最后

       從“單藥精準(zhǔn)狙擊”到“雙抗協(xié)同破局”，再到“ADC連克生存難關(guān)”，2025年ASCO的三大抗癌進(jìn)展，不僅以硬核數(shù)據(jù)驗(yàn)證了創(chuàng)新療法的臨床價(jià)值，更讓晚期癌癥患者看到長(zhǎng)期生存的曙光。隨著Rina-S、petosemtamab、Trodelvy等藥物向上市沖刺，腫瘤治療正邁入高效、低毒、個(gè)性化的新時(shí)代。

       參考：公開(kāi)資料整理