皮膚光老化是由長(zhǎng)期反復(fù)的日光照射引起的皮膚損傷，是皮膚發(fā)生外源性老化的最主要原因。皮膚光老化的臨床表現(xiàn)主要包括皺紋、松弛、皮膚干燥粗糙等。此外，還包括色素沉著或減退、傷口愈合能力下降等改變。光老化不僅會(huì)給人帶來(lái)衰老的外觀，也會(huì)引起光相關(guān)皮膚病，還與多種光相關(guān)的炎癥性和免疫性皮膚病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，嚴(yán)重者甚至誘發(fā)皮膚惡性腫瘤。皮膚光老化的病理?yè)p傷過(guò)程復(fù)雜，涉及紫外線（UV）引起的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、DNA損傷、線粒體功能障礙、膠原蛋白含量減少、細(xì)胞外基質(zhì)降解及自噬失衡等多重生物學(xué)過(guò)程。這些損傷機(jī)制之間相互影響，造成皮膚結(jié)構(gòu)和功能的變化，致使皮膚出現(xiàn)干燥、粗糙、松弛、皺紋和色素沉著等光老化現(xiàn)象。

       1、免疫炎癥

       免疫抑制與炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致皮膚光老化產(chǎn)生的重要機(jī)制之一。"炎性衰老"是以體內(nèi)各種促炎性細(xì)胞因子水平升高為主要特征的衰老，并引發(fā)一系列與衰老相關(guān)的疾病。此外，促炎性細(xì)胞因子如IL-6可以促進(jìn)衰老細(xì)胞的形成，衰老細(xì)胞不僅能促進(jìn)老化過(guò)程，而且會(huì)分泌大量"衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)"，包括促炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子、白介素類等，這些SASP可通過(guò)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生和激活相關(guān)的炎癥通路來(lái)誘導(dǎo)皮膚衰老。

       2、氧化應(yīng)激

       活性氧（ROS）在皮膚細(xì)胞中扮演著雙重角色。生理水平下，ROS作為重要的信號(hào)分子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、信號(hào)傳導(dǎo)及氧穩(wěn)態(tài)等多種過(guò)程，促進(jìn)免疫、修復(fù)以及生長(zhǎng)等生理功能。皮膚細(xì)胞的發(fā)色團(tuán)吸收UV后，與分子氧作用產(chǎn)生ROS(如H2O2、·OH)。機(jī)體本身存有酶和非酶兩類抗氧化系統(tǒng)：超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)等組成酶類抗氧化系統(tǒng)；維生素C、維生素E、類胡蘿卜素和多酚等為非酶類抗氧化系統(tǒng)。當(dāng)異常產(chǎn)生的ROS超出細(xì)胞的抗氧化防御能力時(shí)，會(huì)直接破壞機(jī)體內(nèi)的氧化和抗氧化平衡，同時(shí)又會(huì)作為第二信使影響下游傳遞通路，調(diào)節(jié)MAPK、核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)等轉(zhuǎn)錄因子的活性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和功能障礙，甚至引發(fā)與癌癥相關(guān)的氧化性損傷。為此，機(jī)體往往會(huì)通過(guò)刺激黑色素合成、增強(qiáng)角質(zhì)化、提升酶與非酶抗氧化系統(tǒng)活性來(lái)保護(hù)自身。

       3、DNA損傷

       UV可通過(guò)直接或間接作用導(dǎo)致DNA受損。一方面，長(zhǎng)波紫外線（UVA）能夠激發(fā)周圍氧氣分子生成單線態(tài)氧，氧化鳥嘌呤形成8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG)，引起DNA氧化損傷。另一方面，中波紫外線（UVB）能量較高，能夠穿透皮膚表層，直接破壞DNA分子的化學(xué)鍵，產(chǎn)生環(huán)丁烷嘧啶二聚體(cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs)和6-4嘧啶酮(6-4 pyrimidine-pyrimidone photoproduct，6-4PP)等特定類型的DNA損傷物質(zhì)。這些損傷不僅破壞DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)，還可能引發(fā)DNA序列重組，導(dǎo)致基因突變。研究發(fā)現(xiàn)，CPDs作為輻射誘導(dǎo)的DNA損傷產(chǎn)物，其累積可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的促凋亡信號(hào)，引發(fā)細(xì)胞凋亡，加速機(jī)體衰老，甚至增加皮膚癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，UVA可誘導(dǎo)人皮膚成纖維細(xì)胞(HSF細(xì)胞)衰老，激活氧化應(yīng)激和DNA損傷，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)的表達(dá)，導(dǎo)致膠原蛋白流失，皮膚受損。DNA是電離輻射的重要靶分子，紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷(如堿基損傷、糖基破壞、雙鏈斷裂)會(huì)削弱皮膚屏障功能，破壞膠原蛋白和彈性蛋白，導(dǎo)致皮膚老化和癌變風(fēng)險(xiǎn)增加。

       4、線粒體功能障礙

       皮膚作為高再生性器官，其光老化進(jìn)程與線粒體功能障礙密切相關(guān)。研究表明，長(zhǎng)期紫外線暴露不僅直接誘導(dǎo)線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial DNA，mtDNA)損傷，還可通過(guò)ROS-mtDNA正反饋環(huán)路加劇基因組不穩(wěn)定性，加速膠原降解和彈性纖維斷裂。線粒體作為細(xì)胞呼吸和能量代謝的核心細(xì)胞器，通過(guò)氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為皮膚表皮基底層細(xì)胞的高周轉(zhuǎn)再生提供能量基礎(chǔ)。在此過(guò)程中，呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ-Ⅳ的電子傳遞會(huì)伴隨超氧化物、單線態(tài)氧等ROS的生理性生成，其水平在正常代謝中維持動(dòng)態(tài)平衡。然而，紫外線輻射等環(huán)境壓力可誘導(dǎo)ROS爆發(fā)性累積，通過(guò)攻擊DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子，破壞組織氧化還原穩(wěn)態(tài)，加速生物老化進(jìn)程。其中，mtDNA因鄰近ROS生成位點(diǎn)、缺乏組蛋白保護(hù)且修復(fù)能力有限，成為氧化損傷的關(guān)鍵靶標(biāo)。mtDNA突變導(dǎo)致呼吸鏈亞基功能失調(diào)，進(jìn)一步反饋性增加ROS生成，形成"氧化損傷-功能衰退"的惡性循環(huán)，最終引發(fā)ATP合成不足與細(xì)胞更新障礙。此外，線粒體擁有母系遺傳的自主基因組，其體細(xì)胞突變廣泛存在于癌癥等疾病中，提示靶向干預(yù)的重要性。研究證實(shí)，mtDNA耗竭是皮膚老化的根本驅(qū)動(dòng)因素，而恢復(fù)線粒體功能可顯著改善皮膚老化現(xiàn)象。

       5、膠原蛋白降解、合成減少

       皮膚中MMP水平升高與ROS的生成密切相關(guān)，可能是由NF-κB和核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)共同作用的結(jié)果。ROS的異常堆積會(huì)激活熱休克因子(heat shock factor，HSF)以及人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞系(HaCaT細(xì)胞)表面的特定受體，從而啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在此過(guò)程中，ROS通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，上調(diào)AP-1的活性，進(jìn)而促進(jìn)MMP的快速產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)被破壞，并引發(fā)HSF凋亡，從而加速膠原蛋白的降解。此外，AP-1蛋白相繼又會(huì)抑制HSF細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號(hào)通路，通過(guò)與單個(gè)細(xì)胞表面受體相互作用，TGF-β會(huì)激發(fā)抗人骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2/3(mothers against decapentaplegic homolog 2/3，Smad2/3)轉(zhuǎn)錄因子并與Smad4結(jié)合形成Smad復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，最終導(dǎo)致真皮中膠原蛋白合成減少。NF-κB是真皮中促進(jìn)MMP生成的另一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在光損傷條件下，IκB降解使得NF-κB易位到細(xì)胞核中，進(jìn)而上調(diào)MMP和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平，這一過(guò)程不僅導(dǎo)致膠原蛋白碎裂和ECM塌陷，還會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡。

       6、自噬失衡

       自噬是真核細(xì)胞內(nèi)普遍存在的一種自我維護(hù)機(jī)制，它構(gòu)成了細(xì)胞滿足自身代謝需求和實(shí)現(xiàn)自我更新的基礎(chǔ)途徑。此過(guò)程中，受損或老化的細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷管狀網(wǎng)絡(luò)破裂、通透性改變以及觸發(fā)線粒體去極化過(guò)程，導(dǎo)致膜電位喪失，進(jìn)而可以激活與自噬相關(guān)的蛋白質(zhì)。UV長(zhǎng)時(shí)間照射皮膚，會(huì)促使皮膚細(xì)胞內(nèi)ROS增加，打破氧化與抗氧化機(jī)制之間的微妙平衡，進(jìn)而誘發(fā)線粒體損傷和氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，200 mJ/cm2的UVB照射HaCaT細(xì)胞會(huì)降低AKT/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的磷酸化水平，抑制自噬的負(fù)調(diào)控因子，導(dǎo)致自噬活動(dòng)過(guò)度活躍。這促進(jìn)了自噬體的形成和降解過(guò)程，加速了細(xì)胞內(nèi)有用成分的降解，如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，最終引發(fā)細(xì)胞功能下降和衰老。研究表明，UVB輻射以光產(chǎn)物的形式可直接引起DNA損傷，也可通過(guò)抑制磷酸酶活性PTEN蛋白激活PI3K/AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致識(shí)別著色性干皮病C組蛋白(xeroderma pigmentosum group C protein，XPC)的表達(dá)水平也隨之下降，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制自噬過(guò)程，使得DNA損傷累積。此外，在自噬的具體機(jī)制中，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)通過(guò)半胱氨酸蛋白酶(cysteine protease)的作用生成可溶性LC3-Ⅰ，隨后LC3-Ⅰ在E1樣酶和E2樣酶的作用下與磷脂酰乙醇胺結(jié)合形成LC3-Ⅱ，此過(guò)程細(xì)胞損傷嚴(yán)重，細(xì)胞自噬水平下降，導(dǎo)致ROS的異常增多使炎癥小體激活，從而激起炎癥反應(yīng)。

       皮膚光老化的預(yù)防和治療

       1、光防護(hù)

       防止皮膚光老化最簡(jiǎn)單有效的方法是減少紫外線的暴露和增加防曬產(chǎn)品的使用，包括使用防曬霜，穿戴防護(hù)衣物、帽子、太陽(yáng)鏡等。每日使用可抵御UVA和UVB輻射的廣譜防曬霜，可以防止皮膚發(fā)生過(guò)早老化。

       2、外用藥物

       外用維A酸類藥物是皮膚光老化的一線療法。外用維A酸類藥物能夠增加膠原的產(chǎn)生，誘導(dǎo)表皮增生并減少非典型角質(zhì)形成細(xì)胞與非典型黑素細(xì)胞。目前用于治療皮膚光老化的外用維A酸類藥物包括維A酸、他扎羅汀和阿達(dá)帕林。外用氟尿嘧啶可改善光化性角化病患者的皮膚光老化。氟尿嘧啶的作用機(jī)制包括表皮損傷修復(fù)、傷口愈合和真皮基質(zhì)重塑，從而改善皮膚外觀。

       3、口服藥物

       研究表明，二 甲雙胍除了有降糖作用外，還具有減少氧化應(yīng)激、炎癥及DNA損傷等抗老化的作用。二 甲雙胍可通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR途徑來(lái)減弱UVA誘導(dǎo)的皮膚光老化?？寡趸瘎┛梢詭椭泻妥杂苫?，減少氧化應(yīng)激對(duì)皮膚的傷害。例如維生素C和維生素E等抗氧化劑被廣泛應(yīng)用于皮膚光老化的治療。

       4、光電治療

       通過(guò)光熱作用刺激皮膚膠原蛋白的合成可以改善皮膚光老化。例如，剝脫性點(diǎn)陣激光在光老化皮膚上形成微小的剝脫或壞死區(qū)域，從而促進(jìn)ECM的再生。另有研究表明，Q開關(guān)1064nm Nd:YAG激光可通過(guò)促進(jìn)Ⅳ型膠原蛋白、K10、聚絲蛋白和水通道蛋白4的表達(dá)，抑制經(jīng)表皮水分丟失，增加皮膚含水量，改善皮膚屏障功能。此外，強(qiáng)脈沖光、皮秒755nm激光、光動(dòng)力治療等也被用于面部皮膚光老化的治療。

       5、富血小板血漿治療

       富血小板血漿是富含血小板、纖維蛋白、趨化因子、上皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等多種成分的自體血液制劑。研究表明，富血小板血漿治療可以抑制紫外線照射后皮膚ROS、MDA的產(chǎn)生，同時(shí)提高抗氧化酶SOD、CAT和GSH-Px的活性，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，PRP預(yù)處理可下調(diào)MMP-1的表達(dá)，上調(diào)TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)膠原蛋白的合成，預(yù)防或延緩光老化的發(fā)生。

       6、干細(xì)胞治療

       干細(xì)胞因其具有無(wú)限增殖和多向分化的潛力，也被用于抗光老化的研究。干細(xì)胞來(lái)源豐富，如人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等。多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞可通過(guò)減少氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)ECM的合成，調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程等多個(gè)途徑抵抗光老化。

       7、外泌體

       外泌體是一種直徑為30~100nm的微小細(xì)胞外囊泡，內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸(如非編碼RNA、mRNA、DNA)等多種物質(zhì)。外泌體的抗光老化特性已在多種體內(nèi)外研究中得到驗(yàn)證，如外泌體可通過(guò)降低MMP的表達(dá)、增加膠原蛋白和彈性蛋白的合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路以及減少細(xì)胞氧化應(yīng)激等再生或恢復(fù)皮膚正常生理功能。這些研究預(yù)示著外泌體在皮膚光老化中的治療潛力。

       參考資料：

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       [3]堯阿敏,歐陽(yáng)夢(mèng)婷,溫磊,賴維.皮膚光老化發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2024,41(5):562-568

       作者簡(jiǎn)介: 小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。