2025年8月，制藥巨頭拜耳與臨床階段生物公司Kumquat Biosciences達(dá)成重磅合作，以全球獨(dú)家許可模式共同開(kāi)發(fā)KRAS G12D抑制劑。這一合作聚焦胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌三大難治癌種。
Kumquat將獲總計(jì)13億美元的款項(xiàng)，包括首付款、里程碑付款及銷(xiāo)售分成。KRAS突變中，G12D是最常見(jiàn)且致癌性最強(qiáng)的亞型，卻長(zhǎng)期缺乏有效療法。此次合作，無(wú)疑為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)新希望。
一、攻堅(jiān)藏在25%癌癥里的"硬骨頭"靶點(diǎn)
KRAS基因堪稱癌癥"靶點(diǎn)之王"，自從被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，始終是腫瘤研究的焦點(diǎn)。作為RAS基因家族中最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，KRAS突變占人類(lèi)癌癥近25%，在胰腺癌中占比97%，結(jié)直腸癌中44%，肺癌中有31%[2]。
幾十年來(lái)，KRAS G12D始終是"不可成藥"的硬骨頭。其一，直接抑制可能影響正常細(xì)胞，KRAS與NRAS、HRAS高度同源，易引發(fā)高毒性；其二，KRAS蛋白表面無(wú)傳統(tǒng)藥物結(jié)合的"口袋"，難合成靶向化合物；其三，它與鳥(niǎo)嘌呤核苷二磷酸（GDP）、鳥(niǎo)嘌呤核苷三磷酸（GTP）結(jié)合力極強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)二者濃度極高，抑制劑難競(jìng)爭(zhēng)；其四，對(duì)藥物選擇性要求極高，需精準(zhǔn)抑制突變型而不影響正常型。
直到近年，共價(jià)抑制劑研究突破才帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。2021年安進(jìn)Lumakras獲批，打破KRAS"不可成藥"魔咒，目前全球已有4款KRAS G12C抑制劑上市（安進(jìn)的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信達(dá)生物/勁方生物的氟澤雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞），但針對(duì)G12D的抑制劑仍一片空白。拜耳與Kumquat的合作，正是瞄準(zhǔn)了這一巨大的未滿足醫(yī)療需求。
二、Kumquat的技術(shù)積淀與拜耳的戰(zhàn)略野心
此次合作的背后，是拜耳和Kumquat雙方各自的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。Kumquat雖成立于2019年，卻有著"明星團(tuán)隊(duì)"加持：由劉異博士和任平達(dá)博士?jī)晌蝗A裔企業(yè)家創(chuàng)辦，二人曾聯(lián)合創(chuàng)立多家生物醫(yī)藥公司，還共事于諾華研究基金會(huì)基因組學(xué)研究院（GNF），在KRAS領(lǐng)域深耕超十多年。
更關(guān)鍵的是，Kumquat的科學(xué)顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)實(shí)力雄厚。美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Kevan M. Shokat教授于2013年在Nature發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)KRAS突變體的隱藏結(jié)合位點(diǎn)，為KRAS靶向藥物開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。依托這一技術(shù)積淀，Kumquat推出了多款KRAS相關(guān)候選分子。
圖注：Kumquat的RAS相關(guān)管線（來(lái)源：Kumquat官網(wǎng)）
此前，Kumquat已展現(xiàn)出強(qiáng)大的合作實(shí)力。2021年與禮來(lái)達(dá)成合作，獲7000萬(wàn)美元首付款及最高20億美元潛在里程碑付款；2024年與武田合作，獲1.3億美元近期付款及12億美元潛在付款。此次與拜耳合作，Kumquat負(fù)責(zé)Ia期試驗(yàn)，保留美國(guó)損益分擔(dān)談判選擇權(quán)，再次印證其早期研發(fā)能力獲巨頭認(rèn)可。
對(duì)于拜耳而言，這是其腫瘤戰(zhàn)略的關(guān)鍵一步。2024年拜耳全球營(yíng)收466億歐元，處方藥業(yè)務(wù)達(dá)181.31億歐元，但抗凝血明星產(chǎn)品利伐沙班因?qū)＠狡冢?024年銷(xiāo)售額下滑。為此，拜耳將2025視為"關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)"，計(jì)劃將腫瘤領(lǐng)域作為重點(diǎn)突破方向，并計(jì)劃推出多款產(chǎn)品。
結(jié)語(yǔ)
拜耳與Kumquat的合作，不僅是一次商業(yè)聯(lián)手，更是精準(zhǔn)腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破。隨著KRAS G12D抑制劑進(jìn)入臨床階段，長(zhǎng)期被"癌王"困擾的胰腺癌患者，終于有望擺脫除了化療別無(wú)選擇的困境。
而這一合作也點(diǎn)燃了KRAS G12D賽道的熱情。國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642已進(jìn)入II期臨床，勁方醫(yī)藥、君實(shí)生物等企業(yè)也紛紛布局；國(guó)際上，阿斯利康此前已以最高4.19億美元拿下祐森健恒的KRAS G12D候選藥。
未來(lái)，隨著更多藥企的入局，或許用不了多久，這一"不可成藥"靶點(diǎn)將被徹底攻克，為全球癌癥患者帶來(lái)改寫(xiě)生命的希望。而拜耳與Kumquat的這次合作，也將成為MNC與Biotech協(xié)同創(chuàng)新的經(jīng)典案例，為制藥行業(yè)的合作模式提供新參考。
參考來(lái)源：
1. 聚焦精準(zhǔn)腫瘤治療，拜耳與Kumquat Biosciences達(dá)成全球獨(dú)家許可與合作, 2025年08月13日, 拜耳中國(guó)官方微信號(hào)
2. Cox, Adrienne D., et al. "Drugging the undruggable RAS: Mission possible?." Nature reviews Drug discovery 13.11 (2014): 828-851.
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