2023年10月23日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號）》，該公告規(guī)定內容作為持有人應該必須看，尤其是已經發(fā)生委托業(yè)務的持有人更應該看，否則將面臨依法暫停其委托生產活動、依法吊銷藥品生產許可證或者核減相關生產范圍、甚至依據《藥品管理法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)進行查處。

       該篇公告共涉及單位有四個：

       1、申請人（持有人）

       2、委托企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門

       3、受托生產企業(yè)

       4、受托企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門

       該公告主要強化了持有人以及委托企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部的履行責任和監(jiān)督責任，至于受托企業(yè)和受托企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門的責任則沒有過多加強，下面我們主要來看看該公告具體對持有人的要求有哪些：

       一、資質特殊要求

       1、委托生產無菌藥品：持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。

       2、委托生產中藥注射劑、多組分生化藥：持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗。

       二、中藥注射劑、多組分生化藥要求

       1、人員要求見上；

       2、產品生產銷售：產品應當具有近五年連續(xù)生產銷售記錄，且未發(fā)生過嚴重不良反應和抽檢不合格的情況。

       3、產品研究：對擬委托生產的中藥注射劑或者多組分生化藥開展化學成分研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法研究、持續(xù)穩(wěn)定性考察研究、全面毒理學研究和藥品上市后研究。

       4、現場審核及評估：持有人還應當對受托生產企業(yè)以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業(yè)檢驗能力進行評估。

       5、報告省局內容：持有人應當向所在地省級藥品監(jiān)管部門提交上述研究資料、藥品GMP現場審核報告和檢驗能力評估報告、近五年產品生產銷售記錄、不良反應監(jiān)測總結報告、關鍵崗位人員的資質證明材料及受托生產企業(yè)同類型制劑產品近三年連續(xù)生產的記錄。

       6、委托期間管理：在委托生產期間，持有人應當每年對受托生產企業(yè)以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業(yè)檢驗能力進行評估。

       7、重點工作：

       7.1.體系建立：持有人應當建立覆蓋生產用主要原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源原材料等）生產過程的質量管理體系。

       7.2.供應商管理：持有人應當每年對生產用主要原料的供應商進行現場審核；委托生產品種涉及多場地生產的，應當確保各場地生產用主要原料的產地、來源、供應商和質量標準等一致。

       7.3.駐場管理：在委托生產藥品期間，持有人應當選派具有相關領域生產和質量管理的實踐經驗、熟悉產品生產工藝和質量控制要求的人員入駐受托生產企業(yè)，對產品生產管理、質量管理全過程進行現場指導和監(jiān)督，確保生產工藝、質量標準等符合法規(guī)要求；派駐人員工作職責應當在質量協(xié)議中予以明確。

       7.4.檢驗管理：藥品生產過程中，由受托生產企業(yè)對物料、中間產品（原液）、成品進行檢驗的，持有人應當自行或者委托第三方，定期對主要原料、中間產品（原液）、成品開展抽樣檢驗。

       7.5.檢驗抽查原則：原則上，每生產10批次成品，對主要原料、中間產品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；生產成品不足10批次的年度，當年對主要原料、中間產品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，持有人應當對主要原料、中間產品（原液）、成品的相關批次逐批抽樣檢驗，并開展持續(xù)穩(wěn)定性考察；發(fā)生重大變更的，持有人應當在變更獲批后至少對連續(xù)3批成品逐批抽樣檢驗。相關要求應當在質量協(xié)議中予以明確。

       7.6.立即自查內容：見下文第六項

       三、受托企業(yè)信用管理

       1、不良信用記錄情形包括：

       近一年內存在兩批次產品抽檢不合格的。

       近三年內監(jiān)督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的。

       近五年內存在嚴重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的。

       2、委托期間管理：

       ● 在委托生產藥品期間，持有人還應當每年向所在地省級藥品監(jiān)管部門定期提交上述審核報告和評估報告。

       ● 持有人還要派員駐廠對委托生產過程進行管理，確保生產過程持續(xù)符合藥品GMP及法規(guī)要求。

       3、不良信用報告管理：

       ● 持有人應當向所在地省級藥品監(jiān)管部門如實報告。

       ● 持有人提交對受托生產企業(yè)藥品GMP符合情況的現場審核報告、對受托生產企業(yè)檢驗能力的評估報告以及對受托生產企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評估報告。

       四、持有人對受托企業(yè)管理要求

       1、部門及人員：持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產經營規(guī)模相適應的管理人員，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產全過程的質量管理體系。

       2、評估管理：持有人應當對受托生產企業(yè)的質量保證能力和風險管理能力進行評估，按規(guī)定與受托生產企業(yè)簽訂質量協(xié)議和委托生產協(xié)議。

       3、協(xié)議要求：應當監(jiān)督受托生產企業(yè)履行協(xié)議約定的義務，確保雙方質量管理體系有效銜接。

       4、審核管理：對受托生產企業(yè)的質量管理體系進行定期現場審核，確保生產過程持續(xù)符合法定要求。

       5、物料管理：持有人應當對物料供應商進行評估批準，定期對主要物料供應商的質量管理體系進行現場審核。

       6、原輔包管理：持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，定期對受托生產企業(yè)的入廠檢驗結果抽查審核，確保相關物料符合藥用要求和法定標準。

       7、放行管理：持有人應當制定藥品上市放行規(guī)程，對受托生產企業(yè)的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關規(guī)定的，經質量受權人簽字后方可放行上市。

       8、管理體系回顧：持有人應當結合產品風險定期組織對委托生產質量管理、生產管理等情況進行回顧分析，原則上每季度不少于一次風險研判，制定糾正預防措施，持續(xù)健全質量管理體系。

       9、變更管理：持有人應當按照藥品監(jiān)管有關規(guī)定和藥品生產質量管理規(guī)范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，并認真實施；應當結合產品特點，聯合受托生產企業(yè)開展相關研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別，經批準、備案后實施或者在年度報告中載明。

       10、檢驗及委托檢驗管理：持有人可以自建質量控制實驗室開展檢驗，也可以委托受托生產企業(yè)進行檢驗，但應當對受托方的條件、技術水平、質量管理情況進行現場考核；持有人應當對受托檢驗的全過程進行監(jiān)督。原則上，持有人或者受托生產企業(yè)不得再委托第三方檢驗；但個別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業(yè)檢驗設備，持有人可以委托具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門報告。

       五、共線管理

       1、排查風險：持有人和受托生產企業(yè)應當根據《藥品共線生產質量風險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風險。

       2、控制措施管理：持有人應當定期對受托生產企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進行檢查，并根據風險評估情況設置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質量安全。

       3、受托企業(yè)義務：受托生產企業(yè)應當積極配合，并在委托生產協(xié)議中明確雙方責任義務。

       六、立即自查要求

       1、自查依據：持有人對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本公告要求開展全面自查。

       2、自查內容：

       ● 覆蓋藥品研制、生產、經營、使用全過程質量管理體系的建立情況；

       ● 組織機構建立健全情況；

       ● 關鍵崗位人員配備情況；

       ● 對受托生產企業(yè)的質量管理體系定期審核情況；

       ● 培訓考核、年度報告、藥物警戒、藥品追溯等制度建立實施情況；

       ● 結合產品風險，定期組織回顧分析情況；

       ● 定期組織自檢或者內審情況。

       ● 生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的，持有人還應當對照本公告要求，重點對原料管理、派駐管理、抽樣檢驗管理等情況進行自查。

       七、不得委托產品

       1、血液 制品、麻 醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒 性藥品、藥品類易制 毒化學品依法不得委托生產；

       2、含麻 醉藥品復方制劑、含精神藥品復方制劑以及含藥品類易制 毒化學品復方制劑依照有關規(guī)定不得委托生產；

       八、持有人后期工作方向

       ● 鼓勵生物制品持有人具備自行生產能力。

       ● 生物制品持有人委托生產的，鼓勵優(yōu)先選擇應用信息化手段記錄生產、檢驗過程所有數據的藥品生產企業(yè)。

       ● 鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產用原料基地，加強對動物來源原材料的生產過程控制。

       ● 鼓勵中藥注射劑生產企業(yè)使用符合中藥材生產質量管理規(guī)范（GAP）要求的中藥材，進一步保證生產用原料的質量安全和穩(wěn)定供應。

       鼓勵持有人通過信息化手段加強委托生產過程的質量管理，切實落實持有人全過程質量管理主體責任。